基于时间序列对儿童喘息性疾病发病季节趋势的研究

倪晓良， 梁兆雄， 邓丽君， 谭雅婷， 李健民

喘息性疾病是一类儿童较常见的呼吸系统疾病，包括毛细支气管炎、喘息性支气管炎、喘息性支气管肺炎、哮喘、闭塞性细支气管炎等。国内有研究指出儿童急性喘息性疾病发病率占所有急慢性疾病的10%左右[1]。其中大部分患儿的首次喘息发作都发生在3岁以前[2]。虽然大部分喘息患儿病情可自发缓解，在6岁以后不再有喘息发作，仍有一部分患儿症状反复或者持续至6岁以后。

研究报道显示，引起儿童喘息的诱因中，最常见的是呼吸道病毒感染，占比可达80%左右[3]，年龄越小，比例越大。而随着年龄的增长，非典型病原如肺炎支原体在喘息患儿中的检出率也逐渐升高。这与不同病原在不同年龄段的总体感染率也是符合的。如呼吸道合胞病毒，主要感染2岁以下儿童，并且是引起婴幼儿喘息的主要病原，而肺炎支原体感染在学龄期儿童较为常见。

笔者临床观察到因急性喘息需要急诊就诊的病例有一定的季节集中趋势。儿童喘息大多与呼吸道感染相关，而部分呼吸道病原传播有明显的季节性，如呼吸道合胞病毒多在冬季流行，副流感病毒、博卡病毒等多在夏秋季流行，人偏肺病毒多在春季流行，不同纬度的流行季节可有差别。尽管如此，呼吸道感染并非引起喘息的单一病因，不同研究中喘息儿童的病毒总检出率为30%～80%，而副流感病毒、博卡病毒、人偏肺病毒等的检出率远低于呼吸道合胞病毒[4-5]。因此不可忽视季节气候、饮食等其他非感染因素。喘息性疾病的发病频率是随时间变化而变化的，具有明确的时间先后顺序，具有长期变动的表现。基于此，本研究创新性地运用时间序列模型，对喘息性疾病的季节性变化及发病趋势进行分析和预测，以便针对性的做出预防建议及措施，有效减少儿童喘息反复发作。

时间序列建模的内容广泛，在计量经济及传染病领域中应用广泛，本研究主要采用季节性分解和建模预测两种方法。一个时间序列可能包含长期趋势、循环趋势、季节性变化、不规则变化4种信息，季节性分解的基本思想是将季节性变化从原始时间序列的变异中去除，并生成剩余三部分构成的序列来满足进一步的分析要求[6]。和传统的线性回归建模不同，时间序列的建模考虑的不是变量间的因果关系，而是考察变量在时间方面的发展变化规律，其建模方法主要有指数平滑模型和Box-Jenkins模型两种。前者用时间序列既往值的加权平均值预测将来的值，并且赋予时间序列中近期的数据以较大的权重，赋予远期的数据以较小的权重[7]。后者即自回归移动平均模型(autoregressive integrated moving average model,ARIMA)。季节性ARIMA模型表示为SARIMA(p，d，q)(P，D，Q)s模型。其中p为自回归阶数，q为移动平均阶数，d表示平稳化时的差分次数；P、Q分别为季节性的自回归和移动平均阶数，D表示季节性差分次数，s为季节周期[8]。s在本研究中取值12，即代表数据以12个月为1个周期。其余各参数的取值具有一定的主观性，范围多在0～2，可以反复尝试组合，最后筛选出平稳R2最高的组合为最终模型。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究资料来自广东省中医院2014年1月至2019年12月儿科急诊收治的喘息性疾病患者，其中2013年1月至2019年6月的患者用于建模，2019年7～12月的患者作为内部验证集，评估模型的预测效果。

1.2 统计学方法 本研究基于SPSS Statistics 24软件的时间序列预测模块进行分析。分析步骤如下：(1)对原始序列进行季节性分解，选择乘法模型，移动平均值权重选择“端点按0.5加权”；(2)对原始序列作平稳化处理，并作出差分后序列的自相关图和偏相关图；(3)分别建立指数平滑模型和SARIMA模型，筛选出最佳模型;(4)模型的拟合效果及评价；(5)模型的预测效果及评价。

2 结果

2.1 一般资料 2014年1月至2019年12月广东省中医院大德路院区儿科急诊接诊的以喘息、气促为主要症状就诊的患儿共1720例，2014～2019年每年诊治人次依次为274、185、190、239、400、432，其中男1190例(69.2%)，女530例(30.8%)；0～3岁患儿有729例(42.4%)，占；>3～6岁589例(34.2%)；>6～14岁402例(23.4%)；急诊首诊初步诊断为喘息性支气管炎/支气管肺炎1481例，哮喘160例，毛细支气管炎79例。

2.2 原始序列及季节性分解 分别见图1和图2。

图1 原始序列及分解后的趋势序列

图1中波动较大的线为原始序列，波动较小的线为去除季节变动、循环趋势和不规则变动后的增长趋势序列，序列的变动幅度变得比较平缓。从原始序列可以看出接诊的喘息患儿有较明显的季节趋势，每年入秋后至次年冬春季都是就诊高峰，而在2月会有一个就诊低谷，可能和寒假、春节的假期效应有关。2014年的就诊高峰出现在6月份，这与其他年份有较大区别，可能和广州本地当年入夏时间提前、高温天气持续有关。两个序列的趋势都是向上增长，可以看出我院急诊儿科诊治的喘息患儿是逐年增长的，这和我院儿科哮喘专科建设完善、诊治技术逐步成熟和儿科急诊就诊量增长相关。另一方面原始序列并不围绕某个平均值进行波动，提示序列为非平稳序列，下一步需要进行平稳化处理后才能建模预测。

图2 季节性因素序列

图2的季节性因素序列图可以了解每月接诊喘息患儿的趋势，可以看出每年的10月开始进入高峰期，持续至次年1月，11月季节因子最高，为160.8%；2月进入第一个低谷，季节因子为53.1%；3月发病趋势再次升高，4月进入另一个高峰，季节因子为134.2%，此后逐渐波动下降，8月为低谷，季节因子为54.8%。可见儿童喘息的发病呈明显的季节性变化。

2.3 平稳化处理 从图1可知原始序列呈增长趋势，并不围绕某一平均值波动，为非平稳序列，如果要进一步建模则需要首先对原始序列进行平稳化处理。对原始序列进行一阶差分和一阶季节性差分，得出自相关图和偏自相关图(图3)。

自相关图显示该序列的自相关系数一直都比较小，从一阶开始即在置信区间的界值内波动，始终控制在2倍的标准差范围以内，可以认为该序列自始至终都在零轴附近波动，这是随机性非常强的平稳时间序列通常具有的自相关图特征。而从偏相关图可以看到，主要是当滞后编号为2时，偏回归系数的值突破了置信区间的界值。说明若建立模型的话，二阶基本足够。

图3 原始序列差分后自相关图与偏相关图

2.4 建立并筛选模型 平稳R2是用模型的平稳部分计算出的决定系数，取值范围为≤1的任意数，数值越大，代表模型拟合效果越好。指数平滑模型平稳R2为0.492；Ljung-Box Q(18)统计量值为13.934，差异无统计学意义(P=0.604)，提示残差彼此独立，不存在自相关性，模型没有离群值。建立SARIMA模型时，在对模型参数经过多次的探索后，最终确定最佳拟合模型为SARIMA(1，0，0)(1，0，0)，其平稳R2只有0.466，Ljung-Box Q(18)统计量值为12.975，差异无统计学意义(P=0.675)，表现不如指数平滑模型。最终选定指数平滑模型。2014年1月至2019年6月收治喘息性病人数拟合图见图4。2019年7～12月收治喘息性病人数预测图见图5。

图4 2014年1月至2019年6月收治喘息性病人数拟合图

从图4可知拟合值和实测值的两条曲线较为接近，提示模型具有较好的拟合能力。图5可见预测值均落在95%的置信区间内。

图5 2019年7～12月收治喘息性病人数预测图

3 讨论

造成儿童出现喘息症状这一结果是多因素的作用。国内有综述提出儿童喘息可能与母孕期吸烟及儿童被动吸烟、分娩方式、母乳喂养与否、维生素D及血清铜/锌比值等相关[9]。有研究显示3岁以下婴幼儿喘息和家族过敏史、个人过敏史、孕产、感染、环境因素(宠物、被动吸烟等)等密切相关[10]。

国外有研究报道降雨(尤其是雷雨)、低温天气、高温天气、气温日较差(daily temperature range，DTR，一天中最高温与最低温的差值)等气候因素与喘息密切相关[11]，其中低温是国内外公认的对喘息发病影响显著的因素之一。冷空气可以使下呼吸道中的粒细胞和巨噬细胞数量增加，还可导致呼吸道肥大细胞脱颗粒，可因此诱发或加重喘息。而暴露于干燥寒冷的空气中也会降低黏膜纤毛清除率，并降低呼吸道的免疫力[12]。雨水可以导致大气中的花粉粒膨胀和破裂，释放出致敏微粒，雷暴则可以加剧这一过程。值得注意的是，高温天气也可能诱发喘息，可能和高温天气导致地表臭氧浓度升高有关，吸入臭氧会使气道中的氧化-抗氧化平衡偏向促炎状态，从而诱发喘息[12]。国内有研究显示DTR增大可能增加呼吸道感染的风险[13]，而呼吸道感染又是诱发儿童喘息的常见病因。一项来自日本的研究表明，任一方向较大的温度变化都可增加哮喘急性发作的风险[14]。DTR增大导致喘息的机制仍不十分明确，可能可以用上述高温、低温的生物学机制来解释。上述这几项气候因素，都与季节密切相关，如春夏季的雷雨天气较多，且又是花粉增多的季节；换季时DTR增大较明显，特别是秋冬、冬春换季。不同纬度、不同地区的气候特点可能会有所不同。

在本研究中，对喘息患儿就诊的数据进行统计分析，我们发现原始序列及季节性因素序列均体现出较明显的季节趋势，对原始序列做平稳化处理、筛选出指数平滑模型，筛选出的模型具有较好的拟合能力，预测值均落在置信区间内。基于此我们认为儿童因喘息性疾病就诊具有明显的季节趋势。从季节因素序列可以看出，从10月左右至次年4月左右是一个发病就诊高峰，这和广州地域的气候特点相吻合，10月前后开始换季，DTR开始增大，此后日均最高温、最低温也逐渐降低，进入冬季；而2月会有一个就诊低谷，农历正月及校园寒假多在2月前后，这可能和寒假、春节的假期效应有关，学校、幼托机构往往是呼吸道疾病容易集中发病的场所，而假期儿童人群聚集明显减少，传统节日农历春节，大多家长的就诊意愿也明显降低。4月后就诊量逐渐下降，至8月最低，8月和2月的季节因子基本相仿，可能和暑假的假期效应有关，但夏季整体的季节因子较秋冬明显降低，这提示秋冬季相关的一些气候因素如低温、干燥、DTR等可能在诱发儿童喘息方面起着重要的作用。

中医素有“形寒饮冷则伤肺”的说法，意即外部受寒，或进食生冷，都可“伤肺气”，导致肺系疾病的发生。在中医理论中，“肺”称“华盖”，居人体上位，外合皮毛，外部邪气侵袭，多先犯肺。而饮冷食冷则可损伤胃气，脾胃属土，肺属金，在五行中土生金，脾胃如若受损，胃气无法滋养肺气，则肺卫外功能失施，易于受邪，另则如胃中受寒，寒气亦可循经上输于肺。《黄帝内经》中记载：“黄帝问日：肺之令人咳，何也？岐伯日：皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪气，邪气以从其合也，其寒饮食入胃，从肺脉上至于肺，则肺寒，肺寒则外内合邪，因而客之则为肺咳。”小儿生理病理特点又是“五脏六腑成而未全、全而未壮”，“肺常不足、脾常不足”，小儿肺脾功能都尚不完善，卫外功能本就不足，四季变化对儿童影响尤为明显，特别在冬春季，低气温或者日夜温差大时，往往是儿童呼吸道疾病高发的时令，叶天士在《温热经纬》中就指出：“春月暴暖忽冷，先受温邪，继为冷束，咳嗽痰喘最多。”而笔者在临证中也注意到，季节对饮食的影响可能和喘息有一定关联，不少咳喘患儿在发病前有喝冷饮或进食西瓜等中医认为性味属“寒凉”的食物。岭南中医儿科医家许尤佳教授提出“儿为虚寒”理论，认为小儿阴阳都处在幼稚、萌发的阶段，但是“阳”相较于“阴”更为稚嫩，在反复发作、慢性顽疾如哮喘的患儿身上，“虚寒”的表现更为突出，在治疗这类患儿时多用温药，尤其在缓解期，以期顾护肺脾，使得其在气候变化时减少发作、或减轻发作的严重程度[15]。

本文选用病例仅纳入在广东省中医院大德路院区儿科急诊就诊的患儿，样本量有限，同时在地理上缺乏代表性，另外本文主要探讨喘息性疾病的季节分布特点，并未将其他气象信息纳入其中，同时未考虑日常或节假日儿童的生活、饮食、起居等的影响，有可能造成偏倚。