针灸治疗帕金森病运动症状的临床研究述评

马喆 ，陈奕奕 ，刘慧荣 ，，高崚 ，黄艳 ，马晓芃 ，季亚婕 ，，王珂 ，吴璐一 ，王照钦 ，吴焕淦 ，

(1.上海市针灸经络研究所，上海 200030;2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437;3.上海中医药大学针灸免疫效应重点研究室，上海 200030)

帕金森病(Parkinson's Disease， PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)，是一种典型的老年性疾病，其发病率随年龄增长而增加，65岁以上老年人患病率为1%～2%，而85岁以上则为3%～5%[1]。本病是发病率仅次于阿尔兹海默病的第二大神经退行性疾病。近年来，PD年轻化问题也逐渐引起重视，约 3.6%的患者发病早于45岁[2]。其临床表现主要为静止性震颤、运动迟缓、肌张力增髙、姿势步态异常等运动症状，以及便秘、抑郁、嗅觉减退和睡眠障碍等非运动症状，是世界公认的难治性疾病之一，严重威胁人类尤其是中老年人健康。

本病病因和发病机制目前尚不明确，普遍认为与遗传因素、环境因素和老化有关。现代医学认为其运动症状的主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失，使纹状体中的多巴胺含量显著减少。当病变累及一些非多巴胺能(去甲肾上腺素能、胺能和胆碱能)系统或核团时，则会导致感觉异常、睡眠障碍、自主神经功能紊乱和认知精神症状等非运动症状[3]。当前，运动症状的治疗主要应用左旋多巴、多巴胺受体激动剂等增加脑内多巴胺浓度或刺激多巴胺受体来改善症状，提高患者生存质量[4]。然而，左旋多巴作为治疗帕金森病的最常用药物，在经过一段“蜜月期”治疗后会出现一系列的并发症，包括神经精神症状、刻板行为、多巴胺失调综合征、冲动控制障碍等，此类并发症的出现在一定程度上会加重PD患者的症状，影响患者的生活质量和社会功能[5]。

根据其临床表现，可将本病归属于中医学“颤证”范畴。古代医家多从肝肾论述其病因病机，认为肝肾阴虚是本病的本质，同时伴有气滞血瘀和痰热内蕴[6]。针灸作为一种传统的中医学疗法，有着简、便、廉、验的特点。自上个世纪末以来，逐渐有研究报道针灸在临床试验中可能对 PD具有治疗效果，可以改善临床症状，减少抗PD药物用量并降低其不良反应等[7-8]。近年来，随着对西药不良反应的认识加深，人们开始寻求既能有效控制症状又无不良反应的替代疗法。因此，针灸治疗PD的临床研究也逐年增多，现以1997年1月至2019年10月发表的针灸治疗PD运动症状的随机对照试验(randomized controlled trial， RCT)为主要研究对象，对该领域的临床研究作一评述，以期为该领域的进一步研究提供参考信息，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 检索策略

检索数据库包括外文数据库和中文数据库。外文文献检索Medline、Embase及Cochrane图书馆注册的RCT;中文文献检索数据库包括中国知网数据库(China national knowledge infrastructure database， CNKI)、重庆维普中文科技期刊数据库(Chongqing VIP Chinese science and technology periodical database， VIP)、中国生物医学文献数据库网络版(Chinese biomedical literature database，CBM)。检索年限从1997年1月1日开始，截止至2019年10月31日。中文检索主题词包括“帕金森病”“震颤麻痹”“随机对照试验”“针刺”“电针”“灸”“穴”等，英文检索词为“acupuncture”“parkinsonism”“randomized controlled trial”“RCT”“moxibustion”“Parkinson's disease”“paralysis agitans”等。根据不同数据库的具体情况分别进行主题词联合关键词、自由词综合检索，确保检索结果的完备性。

1.2 纳入标准

①研究对象，有明确诊断的PD患者，种族、年龄、性别不限。②研究设计，针灸治疗PD的RCT，限定语言为中文和英文。③试验组干预措施，试验组以针灸治疗为主(包括毫针、电针、灸法等)，或同时还包括针灸配合其他疗法(如药物疗法)，并对针灸的行针手法、取穴及用针材料不加以区别;针灸配合药物疗法时，试验组与对照组在同一研究中所使用的药物应一致。④对照组干预措施不限。⑤全文文献。

1.3 排除标准

①研究对象及干预措施不符合纳入标准;②PD非运动症状研究;③无明确诊断标准、未提供受试者基本信息或干预措施相关信息的 RCT;④无对照组病例的系列观察、病例报告、专家经验、描述性分析等;⑤重复检出或重复发表的文献。

1.4 数据提取

由两位研究人员独立进行文献筛选、Cochrane风险评估[9]、数据信息提取与数据库的建立，Cochrane质量评价包括分配序列产生、分配序列隐藏、受试者和研究者盲法、结局指标评价者施盲、不完整的结局数据、选择性结局报告、其他偏倚7个方面。由第三位评价员核对数据的一致性，凡遇不一致处讨论解决。提取的数据信息主要包括文献的发表数量、诊断标准、治疗方法与结果、腧穴选择与归经、治疗时间与疗程、疗效判定标准等。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略，在上述医学数据库中共检索到中英文文献共1487篇，将文献题录导入Excel中，删除重复题录，通过阅读标题和摘要，排除明显无关文章，下载并阅读文献全文，按照拟定的文献排除标准删除无关文献，最终纳入文献82篇，含中文文献76篇，英文文献6篇。具体流程见图1。

针灸治疗 PD运动症状的随机对照试验文献年发表量在2017年之前总体上呈增长趋势，2016年高达12篇是一个高峰，此后出现回落，2019年截至10月31日暂无符合标准的运动症状研究文献，可能与研究人员对非运动症状重视程度增高，在运动症状研究方面投入渐少所致。详见图2。

2.2 诊断标准

对纳入的82篇文献的诊断标准进行汇总统计，结果显示诊断标准中，有 8个中国行业协会或专家委员会制定的共识意见，有 4个世界各地政府或组织制定的诊断标准，此外均来源于各类教材书籍等。有24篇文献在西医诊断标准的基础上额外采用了中医诊断标准以明确辨证分型。使用频率最高的两个诊断标准分别是“1984年全国椎体外系疾病讨论会帕金森诊断标准”和“2006年中华医学会神经病学分会:运动障碍及帕金森的诊断”。近年来，尤其是在学位论文中，该病的诊断分西医诊断与中医诊断两部分(中医诊断偏重于辨证分型的确定)，并且标准的种类开始多种多样，不只局限于会议共识，还有许多教材和指南。近年来，研究者们开始使用较新的国内制定的标准“2016年中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组:中国帕金森病的诊断标准”，而2015年由国际运动障碍协会(MDS)制定的诊断标准未见出现。详见表1。

图1 文献筛选流程图

图2 文献年度发表量

表1 诊断标准使用情况[8-89]

2.3 针灸疗法的使用

对纳入的82篇文献的试验组干预措施进行统计，结果表明试验组干预措施主要有两类，一类为针灸疗法联合药物治疗，主要为针灸配合西药(美多芭、左旋多巴、卡比多巴或普拉克索)，有少量文献采用中药方或中西药共同使用;另一类是针灸疗法的单独或组合应用，常用的针灸疗法依次包括手刺、头针、电针、艾灸、腹针、穴位注射、温针灸、眼针和放血等，其中以针刺体穴和头穴为最常见。详情见表2、表3。

表2 试验组干预措施分类统计[8-89]

表3 针灸疗法使用情况统计

2.4 经脉及腧穴的选用

对纳入的 82篇文献中试验组针灸疗法的腧穴使用频次进行统计，结果表明，82篇纳入文献所使用的主穴共66个体穴、14个头皮针穴位和3个眼针穴位。其中19个穴位的使用频次不少于10，顶颞前斜线(MS6)使用频次最高，风池使用频率次之。详见表4。

对全部 66个腧穴的归经、分部、特定穴属性 3方面情况进行统计，结果表明，针灸治疗 PD的临床取穴共涉及经脉12条和奇经八脉2条，以督脉、足少阳胆经、足太阳膀胱经及任脉的所属经穴使用最多。详见表5。

穴位分布以头部、四肢部为主。头皮针在PD的针灸治疗中应用广泛，既有单用头针也有头针与体针相配合的应用，其中多数研究选取了舞蹈震颤控制区进行刺激。此外还有关于身柱穴、神阙穴、夹脊穴等单穴治疗PD的研究，显示了任脉、督脉在此病治疗中的重要作用。

表4 常用穴位统计

表5 常用经脉统计

在纳入的82篇文献中，有73篇文献描述了治疗频率、每疗程治疗次数、总疗程长度，其中有26篇文献试验组针灸干预措施为每日治疗1次，以10次为1个疗程最为多见，总治疗周期数据 14 d到 180 d不等，统计结果显示总疗程长度以30 d、60 d和90 d为多。针刺及艾灸单次治疗时间为 15～60 min，其中由于针刺为主要干预方法，以30 min为最多见，而30 min以上者多以针刺特定脑区及夹脊穴为主。详见表6-表9。

表6 总治疗周期统计

表7 单次治疗时间统计(留针、电针等)

表8 单次治疗时间统计(艾灸、隔物灸等)

表9 治疗频率统计

2.5 疗效标准及结局指标

对 82篇纳入文献的疗效标准及结局指标进行了统计，疗效标准的使用情况以UPDRS和Webster评分为主，主要结局指标评价标准见表10。

表10 疗效评价标准使用情况

次要结局指标包括 NeuroCom灵巧动态姿态平衡仪测试数据、脑电图、功能性磁共振fMRI扫描、实验室指标(包括血清白细胞介素-1β、胱抑素 C、血清离子水平、超氧化物歧化酶(SOD)、血清丙二醛(MDA)与过氧化脂质(LPO)等)、脑电超慢涨落图、治疗措施的不良反应、对药物副作用的影响、降低药物用量等，82篇文献中有53篇采用了有效率作为结局指标，同时以功能性磁共振作为结局指标的有2篇[62，89]，以实验室检测作为结局指标的有 6 篇[8，29，42，48，54，81]，以用 NeuroCom灵巧动态姿态平衡仪提供的量化数据作为结局指标的有 1篇[26]，以对药物不良反应改善例数作为结局指标的有 6 篇[32，39，48，57，62，77]，以降低药物用量作为结局指标的有 1篇[88]，以脑电图或肌电图作为结局指标的有 2篇[36，45]，以脑电超慢涨落图监测的脑内乙酰胆碱(acetylcholine， Ach)和多巴胺(dopamine， DA)以及Hoehn-Yahr(H-Y)分期为结局指标的有1篇[45]。

2.6 临床试验设计

在纳入的82篇文献中，总共涉及5776例PD患者，其中男性3170例(54.8%)，女性2502例(43.3%)，其余104例因2篇[63，89]文献未报道性别而无法确定。试验平均样本量为70例，最小11例，最大180例。

对偏倚风险评估发现，82篇纳入评价的随机对照临床试验中，47篇报告了随机序列产生方法，5篇采用了恰当的分配隐藏[11，30，32，34，89]，其余试验的随机分配方法及分配隐藏不恰当或不清楚。4篇文献报告了采用盲法[10-11，16，87]，但鉴于针灸治疗的特殊性，试验的实施多采用单盲法。3篇文献报告使用了结局指标评价者施盲[9，34，89]。绝大多数研究未有脱落病例，其中 10项研究报告了脱落的例数及原因[8-9，20，30，34，48，50-51，61-62]，2 项研究未报告是否有脱落病例[19，26]，4项研究报告脱落病例例数而未报告原因[31，55，57，60]。选择性结局报告方面因未找到试验方案均被评为报告偏倚风险不明。其他偏倚方面未发现其他可能导致偏倚的因素，故均判定为低风险。详见图3。

图3 偏倚风险评定量

3 讨论

帕金森病作为一种高病残率的中枢神经系统退行性疾病，严重威胁老年人健康[90]。其临床表现主要为静止性震颤、运动迟缓、肌张力增髙、姿势步态异常等运动症状，本病的主要病理改变与中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失，进而导致纹状体中的多巴胺含量显著减少有关。临床上针对PD运动症状的治疗主要以左旋多巴、多巴胺受体激动剂为主，但长期服用此类药物会出现一系列的并发症，包括神经精神症状、刻板行为、多巴胺失调综合征、冲动控制障碍等[5]，因此，抗PD药物的不良反应也不容忽视。对PD患者采取行之有效且低副作用的治疗，是保证PD患者老年生活质量的重要措施。传统治疗方法存在显著的局限性，所以应该提倡用科学的临床试验去探索PD的新治疗模式[91]。研究表明，针灸疗法在改善PD患者运动症状方面有较好疗效[20，26，84-85]，是治疗 PD 临床症状应用较为广泛的方法之一[92]，但其有效性并未被国际社会广泛接受，针灸治疗PD有效性得不到广泛认可的原因很多，包括针灸对PD机制研究不够深入、缺乏高论证强度的临床研究证据等，且近年来随着针灸治疗 PD的研究逐渐深入，越来越多的研究倾向于针灸对非运动症状的作用，如失眠、夜尿症、便秘等，而运动症状由于其顽固性以及容易复发的特点，使研究者的关注度渐小。因此，从文献角度发掘针灸治疗PD运动症状的有效方案，并设计规范的随机对照试验验证该方案的有效性已迫在眉睫。

3.1 针灸治疗PD临床研究的诊断标准

采用正确的诊断标准是开展临床研究的先决条件。随着医学对PD认识的不断深入，该病的诊断标准不断细化以区别于其他帕金森综合征，从单纯地通过排除标准和支持标准来诊断，到绝对排除标准、警示征和支持性标准的多步骤诊断，提高了临床诊断的严谨性[93]。同时，病情的评估也是 PD诊断的重要组成部分，包括累及范围、震颤程度、活动能力等，都对治疗方案的确立和临床疗效的判定有着重要影响。本研究中，有很大一部分临床试验，包括近 3年的研究均采用了相对较陈旧的诊断标准，有一部分研究采用了教材甚至非专业书籍记载的诊断标准，使得纳入病例的准确性受到一定影响，进而影响了研究结论的可信性。此外，虽有研究提到了采用Hoehn-Yahr分级表或Webster评分表剔除重症残疾患者，或在治疗前进行评分，但没有统一标准排除重病病例，导致纳入研究的病例病情严重程度各异。

就目前本研究所纳入文献来看，国内文献以 1984年锥体外系疾病讨论会版居多，英文文献多采用了 UK Brain Bank1997版。最新的2016年中华医学会神经病学分会制定的中国PD诊断标准仅在2018年的文献中被引用1次，但2015年国际运动障碍学会制定的PD诊断标准，在2015年之后的26篇文献中均无采用。此外，还有24篇文献采用了中、西医两套诊断标准，在西医辨病的基础上进行中医辨证，对于以中医学理论为指导的针灸疗法的选穴、针刺手法的采用等有着积极的意义，值得参考。

3.2 PD的针灸治疗方案

本研究显示，目前针灸治疗PD临床研究多为加载试验，其试验组干预措施或多针灸疗法联合药物尤其是左旋多巴制剂，少部分为针灸疗法的单独或组合运用。试验选穴以督脉、足太阳膀胱经、足少阳胆经及任脉的所属经穴为多，多选用上述经脉的头项部、四肢部的特定穴或头皮针疗法。目前针灸治疗PD的研究在治疗方案上有着较大差异性，有单穴治疗[22，35，41，53，79]也有经验组穴比如“颤三针”“颅底七穴”“醒脑开窍”等。还有近半数文章单用或联合体针采用了头皮针疗法，尤其是 MS6由于可以调节运动功能而得到了较多应用。综合来看，治疗方案中存在以下两个问题，一是对辨证组穴配方重视不够，仅有少数文章在主穴的基础上根据不同证型制定了相应的配穴选穴方案。在设计针灸相关的随机对照试验时，既要使施用于同一组的干预措施保持一致，又要兼顾针灸治疗的个体性，在确保主穴一致的前提下，根据患者不同证型给予适当加减。二是疗程的设定依据个人经验，随意性较强。本研究结果显示，目前针灸治疗PD的临床研究文献在治疗频率、单个疗程治疗次数、总疗程数等方面存在较大差异。疗程与疾病自身特性有关，亦与干预措施相关，今后应开展针灸治疗PD最佳疗程的研究，优化疗程的长短及间隔时间，提高临床疗效。

3.3 针灸治疗PD临床研究的疗效标准及结局指标

本研究纳入的文献中，疗效评价多采用尼莫地平法计算各组治疗前后的 Unified Parkinson's Disease Rating Scale(UPDRS)评分或Webster评分所得出的疗效指数，通过对比疗效指数来判断各组疗效差别。中华全国中医学会老年医学会所制定的《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》也在部分文章中得到了应用，多作为次要标准。此外，客观指标为数甚少，大多数研究以评分等指标作为疗效评判标准，其主观性过强，减弱了针灸疗效的可信度。

在远期疗效方面，仅有少数文献报告了随访情况[9，11，17，34，41，55，62]，大部分研究未进行随访或只是提及随访但未对失访情况(失访人数、失访原因)及随访方式进行交待，导致无法判断针灸治疗的远期疗效。

3.4 针灸治疗PD临床试验的方法学质量

随机化方法的合理实施，是研究结果和结论真实性的保证[94]，但大多数文章仅提及“随机”的字眼而并没有描述随机序列的产生方法以及是否做到随机方案的隐藏。在报告了随机序列产生方法的文章中，也仅有极少数罗列了具体产生过程。此外甚至有不少文章采用了门诊号或住院号单双号等交替分配的方法进行分组。不完整结局数据或试验中数据的丢失会导致磨损偏倚，纳入的 82 篇文献中，除 11 篇[8-9，20，30，34，48，50-51，61-62]研究报告了从试验脱落病例数及脱落的原因外，其余试验均未报告退出和失访的病例情况，有可能造成夸大疗效。在主要结局指标是主观评分的情况下，仅有3篇文献对评测者设盲[9，34，89]，存在实施偏倚和测量偏倚的高度可能性。

此外，样本含量的估算在 RCT研究中有着重要地位，不同主要结局指标的研究样本量可能不同。目前纳入文献最高样本量为180，平均样本量只有70。样本量的不足使检验效能过低，导致结论缺乏充分依据，不能排除随机误差造成的假阳性结果。低检验效能的 RCT研究将降低RCT的证据等级。

3.5 针灸治疗PD的机制

近年来，针灸对于PD的作用机制逐渐引起了研究人员的兴趣，早在 1998年，就有学者[95]对针灸治疗帕金森病临床试验和机制研究进行了综述，认为针灸治疗帕金森病确切有效且无不良反应，其可能性机制为针灸对PD患者体内抗氧化酶系统的调节作用[96]、提高脑内残存神经元对多巴胺的合成释放和代谢[97]以及降低脂质过氧化反应病理性增高[98]等，并提出了许多有价值的问题和思考，为之后的研究提供了思路。其后有研究者[99]认为针刺阳陵泉改变了 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)造模小鼠黑质的蛋白表达谱，有利于多巴胺能神经元的存活，提示电针可能是治疗PD的有效方法。又有研究表明针刺阳陵泉可恢复多巴胺能神经元功能，改善小鼠运动能力，针刺诱导的突触多巴胺可得性增强可能在改善 MPTP运动功能中发挥重要作用[100]。针刺也能抑制小胶质细胞的激活和炎症反应[101]，调节抗氧化防御系统[102]。

然而，2010年有循证医学研究[103]分析了 13个平行随机对照试验，其结果表明针灸治疗PD的疗效与西药比较无差异。所以，是针灸治疗PD疗效不显著还是此前相关文献研究数量有限且部分研究质量较低，除了设计更加严谨的大样本 RCT之外，还需要更深层次的机制研究作为支持。在本研究中，纳入文章虽有部分报道了血清白细胞介素-1β、胱抑素C、超氧化物歧化酶(SOD)与过氧化脂质(LPO)等实验室指标、fMRI等影像学检测手段以及随身传感器对步态(Gait)的分析等客观指标，然而对于PD的特异性不高，证据力度不足。近年来，有最新研究表明，自噬的失调与神经退行性疾病密切相关，而针刺阳陵泉穴可以不依赖 m-TOR路径提高细胞自噬水平，促进异常积聚的α-synuclein自噬清除，减轻小鼠α-synuclein积累以缓解其毒性，从而提高PD模型小鼠运动功能[104]。为针灸治疗PD运动症状提供了可能性机制依据。

综上所述，针灸治疗PD运动症状的临床研究在机制研究支持的基础上应进一步拓展，然而，目前针灸治疗PD运动症状的临床研究整体质量偏低，在试验设计方法、诊断、治疗和疗效评价等方面均需改进，建议在今后的研究中应设计严格、高质量的多中心、大样本随机对照试验，以期为临床决策提供高质量等级的证据。