一种4H-吡喃类衍生物的合成

郑 豪，鱼 涛，屈撑囤，李琬菁，王艳飞

（西安石油大学化学化工学院 陕西省油气田环境污染控制与储层保护重点实验室，陕西西安 710065）

吡喃类化合物具有广泛的生物活性，因此该类化合物的合成有着重要的意义。其中4H-吡喃类化合物是天然产物的主要基本单元，也是构建其他杂环化合物的重要合成中间体。目前已报道的文献表明其有抗癌[1-2]、抗过敏性[3]、抗衰老[4]、抑制癌细胞[5]和抗细胞毒素活性[6]等方面的作用。1，4-二氢吡喃与二氢吡啶互为电子等排异构体，是有效的钙拮抗剂，在外周血管扩张和抗高血压等方面有着显著的作用，因此，4H-吡喃类衍生物的合成日益受到化学家们的广泛关注，变成了有机合成的热点，而取代的吡喃和稠合吡喃也是重要的生物可降解的农用化学品[7]。

本文采用“一锅法”合成出8种新型的吡喃类化合物，并用红外吸收（IR）光谱与核磁共振氢谱（1H NMR）表征了产物的结构。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮、4-二甲氨基吡啶（DMAP），分析纯（AR），上海吉至生化科技有限公司；丙二睛、苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-氰基苯甲醛、2-氯-5-硝基苯甲醛、4-羟基-3-硝基苯甲醛、3，5-二溴-4-羟基苯甲醛，分析纯（AR），江苏艾康生物医药研发有限公司；无水乙醇、无水甲醇、石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，分析纯（AR），天津富宇精细化工有限公司；溴化钾，优级纯（GR），天津市科密欧化学试剂有限公司。

液体超导核磁共振谱仪，INOVA 400 MHZ，美国瓦里安公司；傅里叶变换红外光谱仪，Is50 FT-IR，美国赛默飞世尔科技有限公司；旋转蒸发器，RE201D（2L），郑州华特仪器设备有限公司；显微熔点仪，RY-1，天津恒创立达科技发展有限公司；循环水式真空泵，SHZ-D（CLL），巩义市科瑞仪器有限公司；集热式恒温加热磁力搅拌器，DF-101S，西安常仪仪器设备有限公司；电子天平，MAX-C10001，天津市德安特传感技术有限公司；高效薄层板，烟台江友硅胶开发有限公司。

1.2 吡喃类化合物的合成

吡喃类化合物的合成路线见图1。

图1 吡喃类化合物的合成路线

1.2.1 2-氨基-7-甲基-5-氧代-4-苯基-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三颈烧瓶中，放入1.1 g 4-羟基 -6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g丙二腈、0.12 g DMAP、2.1 g苯甲醛和50 mL无水乙醇，摇动混合，并加入磁子，装上回流冷凝管，盖上塞子，在90℃恒温反应条件下油浴加热搅拌1.0～1.5 h，薄层色谱法（TLC）监测，待反应结束后，静置冷却，产物析出，抽滤，用无水乙醇洗涤固体，抽干水分，得到粗产物（白色粉末），再用无水乙醇重结晶，在室温下冷却后再抽滤，把产品放在表面皿上置于烘箱干燥，称重，得到1.5 g白色粉末，取极少量产品溶于二氯甲烷中，用毛细管蘸取少量进行薄层色谱分析[8]，展开剂V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC显示一个点（比移值 Rf=0.516 1）。熔点：247～248 ℃，产率：61.37%。IR（KBr压片）：3 401.01、3 086.11、2 891.46、2 199.19、1 712.58、1 674.02、1 197.17、1 262.26、1 138.73 和748.64 cm-1。1H NMR（DMSO-d6，δ）：7.298～7.335（t，2H）、7.180 ～7.249（m，5H）、6.286（s，1H）、4.282（s，1H）和 2.224（s，3H）。

1.2.2 2-氨基-4-（2，4-二氯苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三颈烧瓶中，放入1.2 g 4-羟基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、3.4 g 2，4-二氯苯甲醛和50 mL无水乙醇，摇动混合，并加入磁子，装上回流冷凝管，盖上塞子，在90℃恒温反应条件下油浴加热搅拌1.0～1.5 h，TLC监测，待反应结束后，静置冷却，产物没有析出，放入冰箱3 h，之后取出产物析出，抽滤，用无水乙醇洗涤固体，抽干水分，得到粗产物（淡紫色晶体与粉末），再用无水乙醇重结晶，在室温下冷却后再抽滤，把产品放在表面皿上置于烘箱干燥，称重，得到0.8 g淡紫色晶体与粉末，取极少量产品溶于二氯甲烷中，用毛细管蘸取少量进行薄层色谱分析，展开剂V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC显示一个点（比移值Rf=0.875）。熔点：250～251 ℃，产率：24.07%。IR（KBr压片）：3 045.99、2 229.74、1 674.02、1 579.36、1 218.26、1 143.63、1 110.30、1 050.65、822.76 和 759.15 cm-1。1H NMR（DMSO-d6，δ）：7.573～7.594（d，1H）、7.487～7.492（d，1H）、7.326（s，2H）、7.206～7.231（q，1H）、6.293（s，1H）、4.388（s，1H）和 2.234（s，3H）。

1.2.3 2-氨基-4-（2-甲氧基苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三颈烧瓶中，放入1.1 g 4-羟基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g丙二腈、0.12 g DMAP、2.7 g 2-甲氧基苯甲醛和50 mL无水乙醇，摇动混合，并加入磁子，装上回流冷凝管，盖上塞子，在90℃恒温反应条件下油浴加热搅拌1.0～1.5 h，TLC监测，待反应结束后，静置冷却，产物没有析出，放入冰箱3 h，之后取出产物也没析出，放入旋转蒸发器中，将溶剂蒸发到原来的1/3左右为止，产物逐渐析出，抽滤，用无水乙醇洗涤固体，抽干水分，得到粗产物（白色粉末），再用无水乙醇重结晶，在室温下冷却后再抽滤，把产品放在表面皿上置于烘箱干燥，称重，得到2.1 g白色粉末，取极少量产品溶于二氯甲烷中，用毛细管蘸取少量进行薄层色谱分析，展开剂V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC 显示一个点（比移值Rf=0.468 8）。熔点：270～271 ℃，产率：77.60%。IR（KBr压片）：3 480.97、3 098.75、3 009.99、2 959.97、2 835.85、2 190.72、1 694.07、1 199.25、1 674.02、1 141.79、1 103.40、1 024.54、769.31 和 751.74 cm-1。1H NMR（DMSO-d6，δ）：7.192～7.235（m，1H）、6.970～7.052（m，4H）、6.858 ～6.895（t，1H）、6.270（s，1H）、4.518（s，1H）、3.730（s，3H）和 2.225（s，3H）。

1.2.4 2-氨基-7-甲基-4-（4-硝基苯基）-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三颈烧瓶中，放入1.1 g 4-羟基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、3.0 g 4-硝基苯甲醛和50 mL无水乙醇，摇动混合，并加入磁子，装上回流冷凝管，盖上塞子，在90℃恒温反应条件下油浴加热搅拌1.0～1.5 h，TLC监测，待反应结束后，静置冷却，产物没有析出，放入冰箱3 h，之后产物析出，抽滤，用无水乙醇洗涤固体，抽干水分，得到粗产物（白色粉末），再用无水乙醇重结晶，在室温下冷却后再抽滤，把产品放在表面皿上置于烘箱干燥，称重，得到1.6 g白色粉末，取极少量产品溶于二氯甲烷中，用毛细管蘸取少量进行薄层色谱分析，展开剂V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC显示一个点（比移值Rf=0.418 8）。熔点：235～236℃，产率：56.39%。IR（KBr压片）：3 434.88、3 342.42、2 232.79、1 705.97、1 145.58、1 674.02、1 383.03、1 263.61、1 194.67、1 170.75、1 094.99、1 040.50 和 814.51 cm-1。1H NMR（DMSO-d6，δ）：8.114～8.137（m，1H）、8.048～8.057（t，1H）、7.724～7.743（d，1H）、7.619～7.659（t，1H）、7.739（s，2H）、6.325（s，1H）、4.567（s，1H）和 2.236（s，3H）。

1.2.5 2-氨基-4-（2-氰基苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三颈烧瓶中，放入1.1 g 4-羟基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、2.7 g 2-氰基苯甲醛和50 mL无水乙醇，摇动混合，并加入磁子，装上回流冷凝管，盖上塞子，在90℃恒温反应条件下油浴加热搅拌1.0～1.5 h，TLC监测，待反应结束后，静置冷却，产物析出，抽滤，用无水乙醇洗涤固体，抽干水分，得到粗产物（淡紫色粉末），再用无水乙醇重结晶，在室温下冷却后再抽滤，把产品放在表面皿上置于烘箱干燥，称重，得到1.3 g淡紫色粉末，取极少量产品溶于二氯甲烷中，用毛细管蘸取少量进行薄层色谱分析，展开剂V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC显示一个点（比移值Rf=0.794 1）。熔点：273～274℃，产率：48.82%。IR（KBr压片）：3 319.01、2 190.23、1 145.58、1 674.02、1 263.24、1 199.91、1 151.00、1 037.72 和 766.99 cm-1。1H NMR（DMSO-d6，δ）：7.784～7.805（d，2H）、7.414～7.434（d，2H）、7.341（s，2H）、6.308（s，1H）、4.435（s，1H）和 2.234（s，3H）。

1.2.6 2-氨基-4-（2-氯-5硝基苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H 吡喃[4，3-b]吡喃 -3-腈的合成

在干燥的250 mL三颈烧瓶中，放入1.1 g 4-羟基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、3.0 g 2-氯-5-硝基苯甲醛和50 mL无水乙醇，摇动混合，并加入磁子，装上回流冷凝管，盖上塞子，在90℃恒温反应条件下油浴加热搅拌1.0～1.5 h，TLC监测，待反应结束后，静置冷却，产物没有析出，放入旋转蒸发器中，将溶剂蒸发到原来的1/3左右为止，产物逐渐析出，抽滤，用无水乙醇洗涤固体，抽干水分，得到粗产物（纯白色粉末），再用无水乙醇重结晶，在室温下冷却后再抽滤，把产品放在表面皿上置于烘箱干燥，称重，得到1.1 g纯白色粉末，取极少量产品溶于二氯甲烷中，用毛细管蘸取少量进行薄层色谱分析，展开剂V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC显示一个点（比移值Rf=0.762 5）。熔点：249～250℃，产率：35.28%。1H NMR（DMSO-d6，δ）：8.103～8.131（t，2H），7.738～7.760（d，1H），7.422（s，2H），6.343（s，1H），4.994（s，1H），2.248（s，3H）。

1.2.7 2-氨基-4-（4羟基-3-硝基苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三颈烧瓶中，放入1.1 g 4-羟基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、3.3 g 4-羟基-3-硝基苯甲醛和50 mL无水乙醇，摇动混合，并加入磁子，装上回流冷凝管，盖上塞子，在90℃恒温反应条件下油浴加热搅拌1.0～1.5 h，TLC监测，待反应结束后，静置冷却，产物没有析出，放入旋转蒸发器中，将溶剂蒸发到原来的1/3左右为止，产物逐渐析出，抽滤，用无水乙醇洗涤固体，抽干水分，得到粗产物（白色晶体与粉末），再用无水乙醇重结晶，在室温下冷却后再抽滤，把产品放在表面皿上置于烘箱干燥，称重，得到0.9 g白色晶体与粉末，取极少量产品溶于二氯甲烷中，用毛细管蘸取少量进行薄层色谱分析，展开剂 V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC显示一个点（比移值Rf=0.536 8）。熔点:235～236℃，产率：31.63%。1H NMR（DMSO-d6，δ）：10.961（s，1H），7.701～7.707（d，1H），7.401～7.428（q，1H），7.298（s，2H），7.081～7.102（d，1H），6.287（s，1H），4.363（s，1H），2.226（s，3H）。

1.2.8 2-氨基-4-（3，5-二溴-4羟基苯基）-7-甲基-5-氧代-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈的合成

在干燥的250 mL三颈烧瓶中，放入1.1 g 4-羟基-6-甲基 -2-吡喃酮、0.7 g 丙二腈、0.12 g DMAP、2.7 g 2-氰基苯甲醛和50 mL无水乙醇，摇动混合，并加入磁子，装上回流冷凝管，盖上塞子，在90℃恒温反应条件下油浴加热搅拌1.0～1.5 h，TLC监测，待反应结束后，静置冷却，产物析出，抽滤，用无水乙醇洗涤固体，抽干水分，得到粗产物（白色粉末），再用无水乙醇重结晶，在室温下冷却后再抽滤，把产品放在表面皿上置于烘箱干燥，称重，得到1.3 g白色粉末，取极少量产品溶于二氯甲烷中，用毛细管蘸取少量进行薄层色谱分析，展开剂V（二氯甲烷）∶V（石油醚）∶V（乙酸）=1∶2∶3，TLC显示一个点（比移值Rf=0.216 5）。熔点：261～262℃，产率：32.66%。1H NMR（DMSO-d6，δ）：9.925（s，1H），7.292～7.348（d，4H），6.273（s，1H），4.289（s，1H），2.230（s，3H）。

1.3 薄层色谱分析

薄层色谱法是一种吸附薄层色谱分离法，它利用各成分对同一吸附剂吸附能力不同，使在流动相（溶剂）流过固定相（吸附剂）的过程中，连续地产生吸附、解吸附、再吸附、再解吸附，从而达到各成分的互相分离的目的。依据GB/T 19267.9—2008《刑事技术微量物证的理化检验第9部分：薄层色谱法》。

2 结果与讨论

以1.2.1中合成的产物（2-氨基-7-甲基-5-氧代-4-苯基-4H，5H吡喃[4，3-b]吡喃-3-腈）为例。（1）我们通过对比实验发现，在无水处理条件下的反应产率较高，因此之后的反应我们都采取了无水操作。（2）DMAP的用量我们做了筛选，分别用了12.3、61.1、123、620 和 1 230 mg。发现 123 mg催化剂足以达到催化效果并且效果最好。（3）反应物的投料比，我们以4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮∶苯甲醛（摩尔比）分别为 1∶1.0、1∶1.5、1∶2.0和 1∶5.0做了对比实验，发现1∶2.0产物产率最高。因此确定最优条件为反应需要作无水前处理，原料投料比为1∶2.0，催化剂加123 mg。

本文共合成了8种新型吡喃类化合物，均使用“一锅法”合成，加热回流1.0～1.5 h不等，期间不断更换原料中的芳香醛种类，从而制得系列不同的化合物。

8种产物产率都较低，分析原因为实验后处理步骤较多，多次溶解抽滤，转移容器以及取样等操作都会损失产物，且实验本身投药量不大，在本身质量较小的情况下，以上步骤损失的产物产量占比便被放大了。同时产物损失也与后处理操作步骤和产物的溶解性有关，比如产物2和产物6，都是因为溶解性较好导致难以析出，后处理步骤繁琐，损失了很多的产物，导致产率很低。红外光谱、核磁共振氢谱从结构上证明得到的是目标产物。

3 结论

本文采用“一锅法”合成出8种新型的吡喃类化合物，并用红外吸收（IR）光谱与核磁共振氢谱（1H NMR）表征了产物的结构。