银花感冒滴丸的成型工艺研究

王浩骅，王宏

(1.山东新宝医药有限公司,山东 济南 250131;2.山东慈德医药有限公司,山东 济南 250100)

滴丸剂具有溶解快，吸收好，生物利用度高的特点，是一种高效，速效的中药剂型，近年来，滴丸的制剂设备与制备技术已越趋成熟。将中药提取物与水溶性基质融溶后，滴入不相混融的冷却液中，快速冷却成丸，可以提高药物溶出速率，在水溶性基质中，药物高度分散，并以胶态微晶、分子状态或者亚稳态微粒等高度分散状态存在，对药物的溶出非常有利[1]。银花感冒颗粒由金银花、连翘、防风、桔梗和甘草提取加工制成，具有疏风止痛的功效，用于风邪头痛，或有恶寒、发烧、鼻塞等症的治疗。在参考银花感冒颗粒提取工艺的基础上，本试验采用聚乙二醇为滴丸基质，以正交试验法优选了银花感冒滴丸的成型工艺。

1 仪器与材料

DWJ-AS全自动滴丸机(聊城万合工业制造有限公司)；AE135型电子分析天平(瑞士Mettler公司)；ZBJ01型智能崩解仪(宁波新芝生物科技股份有限公司)；金银花、连翘、防风、桔梗和甘草药材饮片(济南漱玉平民大药房有限公司)；聚乙二醇1500(PEG1500)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)(西安天正药用辅料有限公司)；二甲硅油(江西阿尔法高科药业有限公司)。

2 方法与结果

2.1 清膏的制备 取金银花、连翘、防风、桔梗和甘草加10倍量水煎煮二次，第一次3 h，第二次2 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(80 ℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达50%，摇匀，放冷处静置48 h，抽滤，上清液回收乙醇，浓缩(80 ℃，1.30～1.40)成清膏。

2.2 基质与冷却液的选择 在滴丸的滴制成型过程中，主药的性质与密度、基质的种类、药物与基质的比例、冷却液等均影响滴丸的质量，参考相关文献[2-3]，将中药清膏与基质融溶后滴入长度为100 cm冷却桶中，以不同冷却液冷却,以滴制过程中清膏与基质的混合状况等的综合评分(冷却液中的沉降情况、滴丸外观与溶散时限)和丸重差异变异系数为评价指标，采用L9(34)正交表，优选成型基质(聚乙二醇配比)、药物与基质比例、清膏与基质的融溶温度和冷却液，各因素、结果及方差分析见表1～4。

表1 成型试验因素水平表

评价指标：清膏与基质混合状况要求易混匀，流动性好，不分层，不起泡者计25分；滴丸沉降情况要求滴丸前后不相碰撞，沉降速度适中计25分；滴丸外观质量要求滴丸圆整，硬度适宜，大小及外观均匀一致，不黏连、不软化计25分；滴丸溶散时限照《中国药典》2015年版(四部)通则0921崩解时限检查法[4]检查,以时间最短计25分，以上4项总评分最高计100分；丸重差异变异系数为每次取滴丸20丸，称定丸重,计算丸重差异变异系数。

由表2～4分析可知，在银花感冒滴丸成型因素中，因素A(滴丸基质)与C(清膏与基质比例)为显著因素，经综合考虑，最佳滴制条件为：以PEG4000∶PEG6000(1∶1)为滴丸基质，提取物清膏∶基质=1∶3.5，80 ℃融溶后滴入以二甲硅油为冷却液的滴桶中。

表2 成型试验正交试验表

2.3 滴制条件的选择[5-6]根据上述滴制工艺，将清膏与聚乙二醇(1∶3.5)在80 ℃混合融溶，滴入以二甲硅油为冷却液的滴桶中，进行滴制，以综合评分(同“2.2”项下)和丸重差异系数为评价指标,筛选滴制与冷却液温度、滴速与滴距对银花感冒滴丸成型工艺的影响，各因素、结果及方差分析表见表5～8。

表4 成型试验变异系数方差分析表

表5 滴制条件试验因素水平表

从表6～8分析可知，在滴制工艺中，因素C(滴制速度)为显著因素，其余因素如滴制温度、冷却液与滴距为非显著因素，综合滴制工艺中各因素对滴丸质量的影响，银花感冒滴丸最佳滴制工艺为：清膏与基质加热至80 ℃融溶后以每分钟35滴，6 cm滴距滴入10 ℃二甲硅油中。

表6 滴制条件试验正交试验表

表7 滴制条件试验方差分析表

表8 滴制条件试验方差分析表

2.4 验证试验 称金银花等5味药材按“2.1”项下方法制备成清膏，与基质共同倒入滴丸机配制桶中，以筛选的银花感冒滴丸最佳成型工艺[PEG4000∶PEG6000(1∶1)混合物为基质，提取物清膏∶基质=1∶3.5，在80 ℃加热融溶后以每分钟35滴，6 cm滴距滴入10 ℃二甲硅油中]进行滴制，重复验证3次,验证结果见表9。

表9 银花感冒滴丸3批验证试验结果表

由上述验证结果表明，优选的银花感冒滴丸成型工艺稳定、可行，所制得的滴丸质量稳定。

3 讨论

3.1 绿原酸为咖啡酸奎尼酸酯，是金银花的主要有效成分，具有显著的药理活性，既能被酸也能被碱催化水解[7]，生产过程中减少干燥时间即可保留绿原酸等有效成分，也可缩短生产工艺，提高药品疗效，故将清膏浓缩至相对密度为1.35～1.40(80 ℃)与基质混匀融溶；在清膏和干膏分别与基质融溶的试验中，清膏和干膏均易与基质融溶，在融溶试验中分别试验了先加热基质至融溶，再加入清膏混匀和将基质与清膏混合后共同加热融溶均匀的不同方法，以清膏与基质混合后共同加热融溶的工艺最为简单方便。

3.2 聚乙二醇为多元醇的聚合物，由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的以羟基结尾的线性或分支状聚醚高分子化合物[8]，滴丸剂基质的选择对滴丸的形状是否圆润,表面是否光滑有重要影响,聚乙二醇是中药滴丸剂中一类较理想的水溶性基质，可容纳液体药物，溶散性能良好、无生理活性、化学性质稳定。

3.3 影响滴丸成型和质量的因素较多，如滴头内外径，材质、厚薄和形状，冷却温度，滴距和药液黏滞度等[9]，滴丸的圆整度除了受物料自身理化性质和与基质配比的影响之外，基质、滴制温度、滴速、冷凝液、外界空气等都影响着滴丸的圆整度[10]，在滴丸的生产工艺过程中需综合考虑物料、基质、冷却液、滴制温度与滴速等多种因素，方能筛选出滴丸的最佳工艺，保证滴丸质量的均一、稳定。