替加环素对患者凝血功能的影响

叶青

（江西省上饶市广信区人民医院，上饶 334100）

替加环素是一种新型的广谱抗生素， 为甘氨酰四环素类中的首个药品。 它对泛耐药的致病菌具有非常高的抗菌活性， 在其治疗中表现出强大优势[1]。 近年来替加环素进入中国市场，在ICU、烧伤科、肿瘤科等重度感染的治疗中发挥积极作用。但该药也显现出明显的药品不良反应， 包括胃肠道反应、胰腺炎、胆红素及碱性磷酸酶的增高等[2]。而其引发的凝血指标异常自2010 年后国内外均有报道，凝血功能障碍可导致患者病情加重，严重时可危及生命， 同时在一定程度上限制了药物最大抗菌效应的发挥[3]。 本研究通过对替加环素对患者凝血功能的影响进行回顾性分析， 旨在为临床安全使用替加环素提供参考。 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性研究2018 年3 月-2020 年2月我院接受替加环素治疗的住院患者。 纳入标准：年龄＞18 岁，存在临床确定的感染，具有替加环素治疗指征，替加环素使用时间＞3d，用药前后行凝血功能检测指标。 排除标准： 妊娠期或哺乳期妇女，重度肝功能损害（Child Pugh 分级 C 级），血友病、血小板减少性紫癜等血液系统基础疾病，入院时已经存在凝血功能异常， 近一个月内有服用抗血小板药、 抗凝药及使用其他影响凝血指标的药物， 对替加环素过敏或既往有四环素类药物过敏史， 凝血功能检查数据不完善及其他病历资料不全。 共筛选出使用替加环素的患者483 例，最终纳入研究患者106 例。

1.2 方法

1.2.1 替加环素给药方案 药物采用注射用替加环素（商品名：泽坦；批准文号：国药准字H20123394；生产企业： 江苏豪森药业股份有限公司； 规格：50mg/支），初始剂量为100mg，维持剂量为 50mg/12h，加入0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或者乳酸林格氏注射液进行溶解，药物最高浓度不超过1mg/ml，匀速静脉滴注，每次约30-60min。 若治疗期间发生重度肝功能损害， 则调整维持剂量至25mg/12h。

1.2.2 数据收集 收集患者的临床资料， 对其进行回顾性分析。 ⑴一般资料：包括性别、年龄、感染类型、微生物检出结果、替加环素用药时间等；⑵凝血功能变化：用药前3d 至停药后7d 内的凝血功能指标，包括部分激活凝血酶原时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、血小板（PLT）。 ⑶替加环素治疗期间的出血事件及输血情况。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件分析数据。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t 检验，以均数±标准差（）表示。 P＜0.05 为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 106 例患者一般资料情况详见表1。

2.2 患者用药前后凝血功能变化 106 例患者用药后 APTT、PT、TT 呈延长趋势， 停药后患者 APTT、PT、TT 呈逐渐缩短趋势； 其中用药 2-3d、4-6d、7-10d、10d 后 APTT 值明显高于用药前 3d（P＜0.05），停药5-7d、7d 后 APTT 值明显低于用药后 10d 后（P＜0.05）；用药 4-6d、7-10d、10d 后 PT、TT 值明显高于用药前 3d（P＜0.05），停药 5-7d、7d 后 PT、TT值明显低于用药后 10d 后（P＜0.05）。用药后 FIB 水平呈下降趋势，停药后FIB 水平呈上升趋势，其中用药 2-3d、4-6d、7-10d、10d 后 FIB 水平明显低于用药前 3d（P＜0.05），停药 5-7d、7d 后 FIB 水平明显高于用药后 10d 后（P＜0.05）。 用药前后 PLT 无明显改变（P＞0.05）。 见表 2。

表1 106例患者一般资料[n(%)]

3 讨论

替加环素是一种新型的甘氨酰四环素类抗菌药物， 其在米诺环素的中央骨架上添加了叔丁基甘氨酰基团，后者可形成较大的空间位阻，从而克服由细菌外排[4]；还可同时与核糖体30S 亚基A 位点及H34 结合，使得核糖体结合的更为牢固[5]。 因此，相较于其他四环素类药物，替加环素抗菌谱更广、抗菌活性更强，且不易产生耐药性，对耐药菌具有良好的抗菌活性[6]。

随着替加环素使用逐年增加， 其不良反应逐渐显示出来， 国内外越来越多的研究者对其所致不良反应进行了报道。 该药主要的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、膜腺炎、肝脏衰竭、低血糖及转氨酶升高等。 近年来研究发现，替加环素可导致凝血相关的不良反应。 本研究中通过对替加环素对患者凝血功能的影响进行回顾性分析， 结果显示患者用药后 APTT、PT、TT 呈延长趋势， 停药后患者 APTT、PT、TT 呈逐渐缩短趋势， 用药后纤维蛋白原（FIB）水平呈下降趋势，停药后FIB 水平呈上升趋势， 表明凝血指标的异常与替加环素的使用相关，这与其他研究结果基本一致[7,8]。 考虑原因为替加环素给药剂量的59%通过胆道/粪便排泄消除，可能会引起肠道菌群失调，从而影响维生素K的生成， 而后者是四种凝血蛋白在肝脏内合成必不可少的物质， 导致凝血酶原前体蛋白无法正常羧化为凝血酶原，进而造成凝血指标的改变[9]；此外，FIB 是由肝细胞合成和分泌的一种糖蛋白，替加环素可能与肝细胞核糖体某些位点结合， 影响FIB 合成，引发凝血功能异常进而影响整个凝血途径[10]。

表2 106例患者用药前后凝血功能变化（，d）

表2 106例患者用药前后凝血功能变化（，d）

时间 APTT（s） PT（s） TT（s）用药前3d用药2-3d用药4-6d用药7-10d用药10d 后停药1-2d停药3-4d停药5-7d停药7d 后35.59±6.65 43.82±7.91 40.53±8.63 41.46±7.46 41.23±8.05 45.34±9.17 38.02±7.88 34.43±7.72 32.02±7.23 14.15±2.25 15.68±3.66 16.93±3.48 18.61±3.73 18.38±2.72 15.91±3.20 14.59±2.65 12.47±3.13 13.47±2.63 15.61±2.47 20.68±3.95 18.13±3.57 18.64±3.51 19.21±3.56 16.68±2.60 17.09±3.96 16.14±2.57 16.38±3.29 FIB（g/L）3.99±0.79 3.46±0.83 2.48±0.62 2.21±0.73 2.07±0.47 2.15±3.65 2.60±3.52 3.23±3.36 3.25±1.02 PLT（109/L）206.37±83.55 202.73±77.38 211.45±75.63 213.68±86.19 197.59±72.68 202.76±80.29 203.37±78.92 207.36±75.94 215.16±80.90

综上所述，替加环素可影响患者的凝血功能，使得 APTT、PT、TT 延长和 FIB 下降， 使用期间应密切监测患者各项凝血指标。 但本研究亦存在不足之处， 如重症感染或耐药菌感染患者多采用联合用药，患者可能合并潜在凝血功能障碍等，造成研究结果可能存在一定偏倚； 后期研究中需进一步完善临床研究， 以期为临床用药更好地提供可靠依据。