小儿腺病毒肺炎预后不良的危险因素

曾祥妮，李岚，陈强，朱晓华，吴爱民，胡次浪

（江西省儿童医院呼吸科，南昌 330006）

腺病毒肺炎是儿童社区获得性肺炎常见肺炎之一，易遗留慢性气道和肺疾病，是目前造成婴幼儿肺炎死亡和致残的重要原因之一[1]。 其原因不仅与病毒本身较强的致病力有关， 还可能与腺病毒肺炎的管理方面面临的许多挑战有关。 除了控制和预防儿童腺病毒感染的发生外[2]，早期确定腺病毒肺炎患儿预后不良的危险因素， 有助于优先处理预后不确定的患者，尽可能增加他们的疗效，减少预后不良的发生。 国内目前对腺病毒肺炎引起预后不良病例的研究及后续随访较少，2018 年底开始我院诊治的腺病毒肺炎较前几年有明显上升趋势。 本研究通过回顾性分析腺病毒肺炎患儿的临床资料和随访资料， 旨在探讨患儿预后不良的危险因素，为临床提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2019 年1 月-2019 年10 月我科收治的151 例呼吸道腺病毒肺炎患儿。纳入标准：⑴年龄 28d-14 岁，性别不限;⑵入选患儿均经呼吸道深部分泌物免疫荧光技术测定腺病毒抗原阳性和/或腺病毒PCR 阳性者；同时符合儿童肺炎的诊断标准[3]，重症肺炎诊断标准参照中华儿科呼吸学组制定的 《儿童社区获得性肺炎管理指南（2013 修订）》[4];⑶提供完整的临床资料；⑷出院患儿随访半年。排除标准:⑴失访患儿；⑵缺乏重要资料，无法完成统计分析者。 根据患儿临床转归分为预后良好组（82 例）和预后不良组（69 例），其中预后不良组死亡13 例，加重31 例，出现后遗症25 例，后遗症中闭塞性细支气管炎25 例，其他后遗症患儿0 例。

1.2 病原体标本采集及病史资料收集 所有患儿于入院后24h 内进行标本采集。由专业培训过的护士用生理盐水清洁口腔后，采用负压无菌吸痰管吸取呼吸道深部分泌物，行呼吸道7 种病毒免疫荧光法检测，并行细菌和真菌培养。 部分患儿完善肺炎支原体PCR 检查， 同时全部患儿均抽血行肺炎支原体血清学抗体检测、血常规、C 反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白酶（A）SAA、肝肾心功能检查，部分患儿完善降钙素原（PCT）、红细胞沉降率（ESR）、胸部影像学、纤维支气管镜及心脏彩超检查。 并详细询问患儿的既往史（包括是否早产、伴随疾病、手术史、贫血等资料），观察上述资料与预后不良的相关性。

1.3 治疗方法 根据指南给予隔离、降温、雾化、排痰、呼吸支持等对症治疗，及时纠正水电解质紊乱、心力衰竭等；必要的肝肾功能保护，继发细菌感染的患儿给予相应的抗生素治疗，抗病毒治疗给予丙种球蛋白(国药 准字S19993012，江西博雅)，必要时辅以中药治疗。

1.4 疗效判断 在患儿离院时,对治疗效果[5]进行判断:患儿症状、体征消失为临床治愈,明显改善为临床好转，此2 种记为预后良好;以下3 种情况标记为预后不良：⑴患儿症状、体征改善不明显或加重甚至死亡;⑵患儿病情无好转而转院或签字放弃治疗出院;⑶随访出院时间3 个月以上的患儿出现后遗症（包括闭塞性细支气管炎、单侧透明肺、支气管扩张、间质纤维化等），此3 种记为预后不良。

1.5 统计学方法 应用SPSS 25.0 统计软件分析数据。 计量资料比较采用两独立样本的t 检验;计数资料比较采用χ2检验; 危险因素确定采用Logistic回归分析，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 腺病毒肺炎患儿一般情况 151 例患儿中，男101 例,女 50 例，男女比例为 2.02:1。年龄<2 岁 105例(69.54%)，3-5 岁 35 例(23.18%)，≥6 岁 11 例(7.29%)。 患有先心病 14 例(9.3%)，反复肺炎患儿 42例(27.8%)，发热时间大于 2 周 36 例(23.8%)。

151 例腺病毒肺炎患儿中，其呼吸道分泌物及血清共检出除腺病毒外的103 例混合感染病原，其中细菌14 例(13.6%)，合并两种以上细菌3 例(2.9%)，检出病菌17 株，其中流感嗜血杆菌5 株，肺炎链球菌6 株，金黄色葡萄球菌2 株，其他4 株；合并其他病毒类30 例(29.1%)，其中合并两种病毒8 例(7.7%)，检出病毒株 32 株，其中流感病毒 3 株，副流感病毒3 型9 株，巨细胞病毒8 株，EB 病毒4株，呼吸道合胞病毒6 株，其他病毒2 株；合并不典型病原59 例(57.3%),其中合并支原体感染37 例(35.9%)，衣原体感染 7 例(6.8%)，军团菌感染 9 例(8.7%)，2 种以上混合感染 6 例(5.8%)；合并真菌感染 3 例(2.9%)。

151 例腺病毒肺炎患儿出现2 种以上并发症38 例(25.2%),其中呼吸系统并发症最多见,共有12 6 例(83.4%),主要是肺不张 24 例(15.9%)、肺实变31 例(20.5%)、3 叶以上受累 55 例(36.4%)、合并胸腔积液/胸膜改变16 例(10.6%);其他肺外并发症分别是电解质紊乱81 例(53.6%)、合并神经系统损害31 例(20.5%)、合并消化系统损害 32 例(21.2%)。

2.2 影响预后不良组患儿的单因素分析 单因素分析显示预后良好组与预后不良组患儿在年龄≤2 岁，有先心病或反复肺炎病史，发热时间>2 周，血检提示白细胞计数（WBC）>15×109/ L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)>28U/L、乳酸脱氢酶（LDH）>500U/L，合并其他病毒感染，影像学合并肺不张、3 肺叶以上受累、肺实变、胸腔积液/胸膜改变，并发症≥2种因素方面相比较存在统计学差异(P<0.05);预后良好组与预后不良组患儿在性别、 免疫功能低下（血 IgG 水平）、C 反应蛋白（CRP）>30g/L、合并细菌感染、 合并非典型病原等因素方面不存在统计学差异(P>0.05)。 （见表 1）

2.3 影响预后不良患儿的多因素分析 对单因素分析P<0.05 的自变量进行赋值：以预后(不良=1,良好=0)为因变量，以年龄≤2 岁(是=1，否=0)、先心病(是=1,否=0)、反复肺炎(是=1,否=0)、发热时间>2 周(是=1,否=0),白 细胞 计数>15×109/L(是=1,否=0)、CKMB>28U/L(是=1，否=0)、乳酸脱氢酶（LDH）>500U/L(是=1，否=0)、合并其他病毒感染(是=1,否=0)、肺不张(是=1，否=0)、3 叶以上受累(是=1,否=0)、肺实变(是=1，否=0)、胸腔积液/胸膜改变(是=1,否=0)、≥2 系统受累(是=1，否=0)为自变量进行二分类多因素 Logistic 回归分析，结果显示年龄≦2 岁，并发症≥2 种是腺病毒肺炎预后不良的危险因素 (见表 2）。

表1 预后良好组与预后不良组患儿临床特征

3 讨论

腺病毒1953 年由Rowe 等首次发现， 目前已发现至少90 个基因型， 分为A-G 共7 个亚属，不同型别HADV 的组织嗜性、致病力、流行地区等特性不同。 吴泽刚等研究发现2013 年和 2014 年HADV 在武汉地区春夏流行趋势明显[6]，而我省近年春冬季节多见， 与呼吸道感染相关的HADV 主要 有 B 亚 属 （HADV-3、7、11、14、16、21、50、55型），C 亚属 （HADV-1、2、5、6/57 型） 和 E 亚属（HADV-4 型）。 Bauer 等[7]用免疫印迹法检测人群中腺病毒不同亚组抗体结果显示人群中B 亚属抗体阳性者所占比例最低(仅18%)，提示人们对腺病毒B 亚属的免疫力普遍偏低， 这可能是3、7 型感染率高且病情相对较重的主要原因之一。 2019 年安徽省确认了一例由家庭传播的人腺病毒55 型(HAdV-55)引起的致命急性呼吸道疾病，计算机断层扫描显示严重肺炎， 因此平时需注意高度传染性的HAdV-55[8]。本研究是选用直接免疫荧光技术作为腺病毒感染的判定标准， 不足之处是未能进行腺病毒分型检测， 未能提供更准确的病原学结果。 HADV 感染也是导致小儿死亡和出现后遗症的重要因素，约14%-60%的HADV 感染肺炎会遗留不同程度的肺后遗症[9]，因此引起医护人员及患儿家属的高度重视。 青海省有学者研究表示腺病毒肺炎引起预后不良的患儿约占18.5%[10]，而本次研究占45.7%,远远高于其他学者研究（25.27%）[11]。分析认为：⑴由于腺病毒肺炎容易出现后遗症，为了更好的预防及判断后遗症的发生， 为临床提供依据， 本研究将出院后随访发生后遗症的患儿病例数归为预后不良组中做统计分析， 增加了病例数量；⑵失访病例可能会影响统计结果。 以上2 点可能解释了差异， 但同时表明后遗症患者在预后不良组中占有重要比例，在以后的研究中，将随访工作纳入研究中会为临床提供指导意义。

表2 腺病毒肺炎预后不良的Logistic回归分析

腺病毒肺炎的发生与年龄密切相关， 有学者报道2 岁以下婴幼儿患腺病毒肺炎的可能性更大（超过80%）[12,13]。 本研究结果显示腺病毒肺炎患儿年龄多≤2 岁，约占69.5%，而且是预后不良的危险因素，与上述研究结果一致，可能与婴幼儿免疫功能尚未完善， 体内缺乏针对腺病毒的特异抗体有一定关系。 国外有学者对免疫功能中IgG2 水平做了研究分析， 发现IgG2<301 mg/dL 的社区获得性肺炎患者预后差，死亡风险高[14]。 目前由于我院IgG 分类的检验项目在呼吸疾病运用尚少，因此本研究主要对体液免疫功能中的IgG 水平做了相关统计分析， 发现IgG 低下在两组中并无统计学意义，可能受标本收集的时间、患儿的病程等因素的影响，对于IgG 分类的检验项目也是我们以后在临床中作中需要进一步运用及研究的方向。 有先心病及既往反复肺炎的患儿在预后不良组所占比例更高，而且有统计学差异，先心病患儿可能长期存在慢性心功能不全，在发生肺部感染时，心肺负荷增加，极易出现呼吸衰竭、心力衰竭，而最终死亡。经常反复肺炎的患儿，肺功能势必受到一定影响，当发生腺病毒肺炎时，再次影响肺功能，最终影响预后，所以，当有先心病、反复肺炎等基础疾病的患儿发生腺病毒肺炎时，我们应提高警惕，在积极救治的同时，还要与家属做好沟通工作，加强预防及宣教，谨防预后不良事件的发生。 本研究中婴幼儿发热时间>2 周在两组比较有统计学意义， 也是引起预后不良的危险因素， 发热时间的延长势延长必住院治疗时间，而且重症患者病情进展较快，因此，应尽早住院治疗。

心肌酶属于胞浆酶,小儿肺炎时由于不同程度的缺氧及病原体毒素的作用，使肺组织发生炎症，引起血清心肌酶的释放而增高,同时肺动脉压力增高，右心室后负荷增加而致心功能下降，这也可能是使心肌酶谱异常的原因之一。 我院实验室常测定心肌酶谱有血清磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶等。 本研究中,CKMB>28uU/L、乳酸脱氢酶（LDH）>500U/L 在两组比较中均有统计学意义,说明心肌酶谱异常也是预后不良的危险因素。李春枝、莫伟等[15,16]研究结果显示小儿肺炎临床表现愈重, 心肌酶谱异常就愈明显。 温成波等研究表明呼吸道感染患儿的血清LDH 的升高可提示感染的严重程度[17],说明心肌酶谱异常可以作为判断腺病毒肺炎预后不良及严重程度的参考指标，而且呈一定相关性。 白细胞计数临床感染最常见的检测指标,在血液系统疾病及感染等多种疾病中可异常,对腺病毒肺炎的患儿的预后也有一定指导意义,因此在临床中我们要综合分析。

HADV 肺炎易发生继发感染, 混合感染使得HADV 的临床表现更为复杂。 苏州地区有学者研究发现混合感染率为59.3%，其中合并支原体与合并细菌的感染率高[18]。 本研究表示混合感染率为68.3%，其中合并其他病毒感染率为19.9%，主要有副流感3 病毒，巨细胞病毒、合胞病毒等；合并细菌的感染率为9.3%，主要有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等；合并不典型病原的感染率为39.1%，主要为肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌等。 本研究中合并不典型病原与合并其他病毒的感染率高，与苏州学者研究结果不一致，可能与地区不同有关。本研究对两组合并不同病原的患儿做了统计学分析，发现预后不良组合并其他病毒检出率（50.0%）较预后良好组（9.3%）高，且有统计学差异。 韩国的一项回顾性研究显示呼吸道病毒的混合感染在2岁以下的HAdV 感染儿童中常见[19]；Derrar 研究发现急性下呼吸道感染病毒感染的发生率很高[20]，与本研究有一定的相似之处；胡限[21]分析了8 例死亡病例，发现4 例合并副流感病毒(PIV)-3 感染，推测PIV-3 可能为重症腺病毒肺炎死亡的危险因素,本文13 例死亡患儿中有5 例合并PIV-3 感染，但PIV-3 是否为重症腺病毒肺炎死亡的危险因素暂不清楚，需进一步研究。 因此在治疗腺病毒肺炎的患儿中，发现合并其他病毒感染，临床医师也需提高警惕。

腺病毒肺炎影像学以肺气肿和多肺叶受累的肺实变为主要特征，可合并气胸、纵膈气肿和皮下气肿。 本研究中对两组患儿是否合并肺不张、3 叶以上受累、肺实变、胸腔积液/胸膜改变做了统计分析,发现均有统计学意义，因此对于临床出现上述变化的患儿，一定要警惕预后不良的发生。 严重影像学改变可能与腺病毒感染肺炎的发病机制有关:腺病毒和炎性介质可引起支气管和细支气管黏膜水肿、充血、坏死脱落、坏死物阻塞管腔，严重者可破坏弹力纤维、软骨和平滑肌，使气道失去正常结构。 而婴幼儿咳嗽反射较弱，无法及时排出气道分泌物。 当病变累及细支气管、支气管时即可形成肺部节段性实变、肺不张等病理改变[22]。 及时的胸部CT 检查,不仅可以尽早了解疾病的严重程度，同时对后期并发症的随访也有着重要价值。 2019 年国家卫生健康委员会发布的腺病毒肺炎诊疗规范[1]指出腺病毒肺炎肺外并发症较多,可能与腺病毒本身以及诱发机体的炎症反应有关,其引起的肺部和全身炎症反应较其他病毒更重,可发展为多脏器功能衰竭，可以合并电解质紊乱、中毒性脑病、胃肠功能紊乱、噬血细胞综合征、脓毒症、感染性休克及多脏器功能衰竭等,本研究发现并发症≥2 种,是预后不良的危险因素,本文章常见并发症为电解质紊乱、合并神经系统损害、合并消化系统损害。

在国内外一些研究中，炎症因子的升高（ESR、PCT、CRP、SAA、CRP/SAA 等） 是重症肺炎或肺炎预后不良的危险因素，而且呈一定相关性[23-26]。 在国内外其他研究资料中还显示体重不足、贫血、低白蛋白血症、神经系统潜在疾病、气道异常或慢性肺部疾病的儿童也是引起预后不良的危险因素[27,28]，对于临床评估预后有一定帮助。

台湾有学者对腺病毒肺炎患儿做了相关研究发现， 预后不良的风险更多地与患者的基本情况及严重程度相关，而与腺病毒基因型无关[29]，这为临床治疗带来信心。 本文即对患儿的基本情况做了相关研究， 通过单因素和多因素对腺病毒肺炎预后不良的危险因素进行分析， 最终结果显示年龄≤2 岁，并发症≥2 种是腺病毒肺炎预不良的独立风险因素，临床应重点关注。