肺泡氧动脉分压差对百草枯中毒患者预后的评估价值

许运铎 张晓博 陈凤兰 鲍倩 耿丽华 白雪景 张桂英

百草枯(paraquat)是一种快速灭生性联吡啶类除草剂，具有触杀作用和一定内吸收作用，人体内吸收快，毒性极强。其毒理机制尚未完全阐明，多数学者认为，百草枯被人体细胞摄取后，在细胞内活化为氧自由基，是毒作用的基础。大量氧自由基产生，机体产生的氧自由基大大超出了机体本身的清除能力，有活性的氧导致的细胞膜脂质过氧化-还原反应和炎性反应[1]，从而破坏细胞器，导致细胞死亡。这一系列的反应导致超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽等抗氧化酶的活性下降[2]，体内游离氧自由基呈级联放大式继续大量产生，从而使体内氧自由基水平大幅度增加，严重破坏了机体内氧化及抗氧化平衡，使大量的细胞内核酸、蛋白及膜脂质氧化，加速细胞死亡，进而引起一系列不可逆氧化损伤[3]，尽而逐步出现脏器功能障碍，氧自由基参与氧化-还原反应以级联放大的形式产生大量的氧自由基和过氧化氢，引起机体过度氧化应激反应，导致细胞功能异常，加速细胞死亡及引起多脏器功能障碍[4]；导致肺、肝、肾等组织脏器等多系统脏器功能损害。这种损害在肺组织中是最常见的，可不同程度地引起急性炎症、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征及低氧，严重者导致死亡[5]。有研究表明，多种炎性介质及细胞因子如：白介素-6、白介素-1β、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β1等也参与了百草枯所致肺损伤发生过程[6]。百草枯经口摄入后可迅速分布到肺、肾脏、肝、肌肉等组织中，炎性细胞因子的激活又可引起氧自由基的大量生成，使细胞损伤加重，器官功能变差，是导致人体肺、肝、肾脏、肾上腺等多个脏器损伤[7]的另一方面重要原因。在多种机制作用下，最终导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺间质纤维化、多脏器功能障碍(MODS)而导致死亡[8]。急性百草枯中毒主要目前治疗措施如：洗胃和促排、利尿、激素、抑制免疫反应、血液净化、抗氧化、支持治疗等已经应用于临床，但死亡率仍居高不下，而且没有对中毒患者病情严重程度的快捷、简易评价指标。如果能够根据患者临床表现和检查指标，可早期对患者的预后作出准确评价，对于临床工作有指导意义。口服百草枯剂量与患者预后呈正相关[9]，由于口服百草枯后，机体吸收迅速，组织内药物分布浓度高，患者的血药浓度迅速下降后维持较低水平，所以监测血药浓度评价预后是不准确的。因此，我们希望找到简便、灵敏的指标早期评估患者的预后情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究收集衡水市第四人民医院和衡水市第二人民医院急诊科、重症医学科2017年12月至2019年6月收入住院的经口百草枯中毒患者205例，其中男71例，女134例；年龄18～78岁。本研究已经获得医院医学伦理委员会批准，入组患者均签署同意书。

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准： 中毒途径：口服；年龄>14周岁；既往无心、肝、肺、肾及系统性基础疾病；资料完整。 (2)排除标准：血液毒物检测未检出百草枯成分；既往有其他严重疾病。

1.3 方法

1.3.1 患者分组:根据28 d预后将205例患者分为死亡组和存活组。详细记录患者姓名、性别、年龄、服药前是否空腹、服药时间、口服量、服药后有无呕吐情况、呕吐量及呕吐物颜色、洗胃时间、洗胃的剂量、在当地医院药物治疗的具体情况等。

1.3.2 治疗方法:入院后所有患者给予1%～2%碳酸氢钠液洗胃、血液灌流、早期利尿、激素冲击、抗纤维化、抗自由基、保护脏器等综合治疗。氧分压<40 mm Hg或出现ARDS时采用氧气吸入或机械通气。入院早期加用血液灌流治疗，应用HA330树脂型碳肾行充分血液灌流，灌流时间4～8 h一次，重复治疗3～8次。出现急性肾功能衰竭者联合血液透析滤过(CVVHDF)治疗。根据脏器恢复情况调整治疗时间。

1.3.3 观察指标:搜集患者的性别、年龄等一般资料并进行比较。每天观察急性百草枯中毒患者临床变化，如呼吸、心率，尿量的变化；有无意识障碍、治疗疗效、临床观察指标等。入院后立即化验血常规、肝肾功能、心肌酶谱、凝血功能、血气分析、肺泡氧动脉分压差(A-aDO2)等指标，并定时复查；12 h内完成心电图、胸部 CT、心脏彩超等相关检查。标本的采集：外周动脉血送血气分析，血气检测仪：RADIOMETER ABL 90；外周静脉血送化验室行血常规、血生化等。

2 结果

2.1 2组一般情况比较 收集205例百草枯中毒患者中存活111例，死亡94例。存活组男34例，女77例；平均年龄(39±15)岁。死亡组中男37例，女57例；平均年龄(40±17)岁。死亡组和存活组年龄和性别比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般情况比较

2.2 2组患者入院时基本情况比较 存活组平均口服百草枯量(30±15)ml，死亡组平均口服量(60±25)ml，2组间口服百草枯量差异有统计学意义(P<0.01)。存活组中服百草枯后有呕吐43例，死亡组服百草枯后有呕吐29例，2组服药后呕吐与否，差异有统计学意义(P<0.05)。存活组入院时口腔黏膜红肿或糜烂74例，死亡组口腔黏膜红肿或糜烂90例，2组差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者服药量、呕吐及口腔情况比较

2.3 患者入院后第3天临床指数比较 2组中毒患者在入院第3天，呼吸频率、心率、尿量的变化(每小时尿量<0.3 ml/h，>6 h的患者例次)；有无意识障碍(包括烦躁不安、谵妄、昏迷)。2组患者在入院第3天的心率、呼吸、尿量变化差异无统计学意义(P>0.05)。意识障碍差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者入院第3天临床指标比较

2.4 2组患者在入院早期(第3天)实验室检测指标比较 存活组氧和指数平均值为220±30；死亡组为210±50，差异无统计学意义(P>0.05)。3 d内出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的存活组62例，平均值(139±68)U/L；死亡组67例，平均值(141±76)U/L，2组间ALT升高程度差异无统计学意义(P>0.05)。3 d内出现肾功能损害的患者，存活组98例，肌酐(Cre)平均值(178±89)μmol/L；死亡组94例肌酐不同程度升高，平均值(177±80)μmol/L，2组间的肌酐升高程度差异无统计学意义(P>0.05)。而2组A-aDO2存活组平均值(30±15)mm Hg，死亡组平均值(68±18)mm Hg，2组间A-aDO2差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者入院第3天监测指标比较

2.5 患者入院后第5天比较 2组百草枯中毒患者在入院第5天临床观察指标的变化比较，心率、呼吸差异无统计学意义(P>0.05)。而尿量变化及意识障碍差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者入院第5天临床指标比较

2.6 2组患者入院第5天实验室监测指标比较 入院第5天存活组氧和指数平均值170±80，死亡组平均值160±90，差异无统计学意义(P>0.05)。存活组第5天ALT升高72例，平均值(136±88)U/L，死亡组56例ALT升高，平均值(139±132)U/L，2组间入院5 d 内的肝功能损害差异无统计学意义(P>0.05)。存活组5 d内出现肾功能损害的患者98例，Cre平均值(212±80)μmol/L，死亡组Cre升高94例，平均值(281±120)μmol/L，2组入院5 d内肾功能损害差异有统计学意义(P<0.05)。 存活组A-aDO2平均值(43±10)mm Hg，死亡组平均值(75±20)mm Hg，2组间A-aDO2差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者入院第5天实验室监测指标比较

3 讨论

血清百草枯浓度检测是诊断百草枯中毒的金标准，对预后的判断有指导意义。但我国目前绝大部分医院都不具备血清百草枯浓度检测设备，因此必须送毒检中心检验，在实际工作中非常不便捷。也有研究认为WBC、BUN、Cre等检测结果作为百草枯中毒的预后判断指标[10]，但是这些指标的敏感性、特异性差，且不能早期对预后判断。根据百草枯进入体内后的毒代动力学特点，在人体迅速吸收，分布在各个器官与组织内，而且代谢缓慢，故肺、肝、心、脑、肾器官中百草枯的含量不仅高而且持续时间长，甚至在中毒后21 d仍能检出[11]，这也是百草枯中毒患者的血药浓度迅速下降后维持较低水平的可能原因。故很多百草枯中毒患者早期临床表现往往不明显，有的甚至脏器化验监测指标没有那么严重，但在入院后数天才逐渐出现脏器的损害，最后患者死亡[12]。而且由于血液净化技术的开展使用，影响到医生使用血肌酐、尿素氮等化验指标对患者病情及预后的评价。之前已有研究显示，在百草枯中毒存活的患者中，部分患者会遗留不同程度的肺部损伤，伴有或逐渐出现限制性肺损伤，最后也可能会引起不可逆的肺间质纤维化[13]，对于存活患者预后有极大的影响[14]。虽然不同患者因个体差异，可出现不同脏器损害，但因为肺组织分布最快，排泄缓慢，损害最为突出，而且大量口服可迅速引起肺水肿和肺出血，甚至死亡[15]。因此临床上迫切需要简单易行的客观指标来为早期中毒程度及预后的判断提供依据。

A-aDO2是指肺泡氧分压与动脉血氧分压之间的差值，是判断肺换气功能是否的正常的一个依据。A-aDO2参考值，正常青年人是15～20 mm Hg，年龄增大分压差也会增大，但是最大也不会超过30 mm Hg，在心肺复苏中，A-aDO2是反映预后的一项重要指标，通过抽动脉血，血气分析仪测定，获取便捷。A-aDO2随着年龄的增加而增高，但当该指标显著增大时伴有血氧分压降低，提示肺本身受到累及所导致的氧合功能障碍，并且通过吸氧不能得到纠正，可见于右向左分流或是肺血管病变，由于静脉血掺杂，使肺内动静脉解剖分流增加；原发或继发的弥漫性间质性肺病；任何造成通气/血流比严重失调的疾病：肺不张，各种原因的肺水肿，急性成人呼吸窘迫综合症，或者是肺栓塞，这些疾病都可以出现A-aDO2的明显增大。A-aDO2的轻、中度升高见于慢性阻塞性肺病，A-aDO2且可通过吸氧得到纠正的。另外A-aDO2增大不伴氧分压降低，见于肺泡通气量明显增加，此种情况与本研究不符合，可不考虑。

本研究收集了两所医院的205例符合条件的百草枯中毒患者，研究结果中不难看出在排除了基础疾病的百草枯中毒患者预后的监测指标中除了意识障碍、尿量的变化对预后有提示外，A-aDO2值有显著统计学差异，对临床预后判断有指导意义。

A-aDO2不受血液净化技术的干扰，能在入院早期(入院3～5 d)提示肺换气功能的改变，提示预后，对临床判断有指导作用。正是由于早期百草枯对肺部的损害导致肺换气功能逐渐变差，A-aDO2明显升高，提示了患者的短期和长期的预后不良，而且检测方法简单易行，将监测A-aDO2的指标作为预后指标指导临床，是切实可行的。本研究中结果显示对于大量百草枯中毒患者临床预后及远期预后的评估指标仍需进一步进行大样本的研究分析。