补肾活血法对多囊卵巢综合征患者炎症因子及胰岛素抵抗水平的影响*

江苏省昆山市中西医结合医院

杨海东 顾云之△ 吴秋雨 胡冬裴△(昆山 215332)

提要 目的：分析补肾活血法联合克罗米芬对多囊卵巢综合征(PCOS)患者血清炎症因子以及胰岛素抵抗水平的干预作用。方法：选取2019年3～9月期间在昆山市中西医结合医院进行治疗的56例PCOS患者作为研究对象，随机分为对照组27例和观察组29例，分别给予单纯克罗米芬治疗和补肾活血法联合克罗米芬进行治疗。治疗3个月后，采用化学发光法检测性激素六项[卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)和催乳激素(PRL)]的水平，采用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法测量患者空腹血糖(FPG)浓度，采用酶联免疫吸附法检测2组患者血清炎症因子[人白细胞介素1α(IL-1α)、人白细胞介素6(IL-6)、人白细胞介素8(IL-8)、人白细胞介素10(IL-10)、人白细胞介素12(IL-12)、人白细胞介素17(IL-17)和人肿瘤坏死因子α(TNF-α)]以及空腹血胰岛素(FINS)的浓度，并计算得到胰岛素抵抗水平指数(HOMA-IR)值。结果：经过3个月的治疗，观察组患者性激素LH、E2、T和PRL水平明显优于对照组，差异有显著性(P<0.05)。观察组患者血清促炎细胞因子IL-1α、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α浓度显著低于对照组患者，差异均有显著性(P<0.05)；抑炎细胞因子IL-10显著高于对照组患者，差异有显著性(P<0.05)；观察组患者HOMA-IR值低于对照组，差异有显著性(P<0.05)。结论：补肾活血法联合克罗米芬治疗法能显著改善PCOS患者血清中性激素水平，降低促炎细胞因子浓度，提高抗炎细胞因子浓度，并降低HOMA-IR值，比单纯克罗米芬治疗能更好地改善PCOS患者体内的炎症反应和胰岛素抵抗。

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌及代谢异常的疾病之一，也是最常见的不孕原因之一，其发病率为6.5%～20.0% 。[1-3]PCOS临床上表现为月经周期不规律、排卵功能紊乱或丧失、不孕、高雄激素血症等，这与中医学的“不孕”“闭经”等范畴相符。中医古籍记载“肾主生殖”，且与气血之间相互影响，肾虚会致血流不畅，从而影响生殖活动和功能。因此，中医学者普遍认为肾虚血瘀是PCOS的基本发病机理。基于此，补肾活血中药已多次应用到PCOS的治疗中。[4]众多学者研究发现采用补肾活血中药法治疗PCOS，能明显降低患者血清中促黄体生成素(LH)和睾酮(T)等性激素水平，使患者月经周期恢复正常并促进排卵。[5-7]李丽等研究还表明与西药达英-35治疗组相比，补肾活血中药具有更好的远期疗效。

近年来，药物联合治疗PCOS具有优于单一药物的临床疗效，受到众多学者的关注。[8]作为促排卵的药物，克罗米芬已广泛用于PCOS的治疗，且与二甲双胍、来曲唑、地塞米松、妇科千金片等联合治疗PCOS均取得良好的临床疗效。杨莉研究发现补肾活血清肝方联合克罗米芬治疗PCOS能显著降低患者血清中LH、血T等激素水平，增加患者子宫内膜厚度，且效果优于单纯克罗米芬治疗组。[9]伍立群等研究表明补肾化瘀方联合克罗米芬治疗PCOS，可明显降低患者血清中LH、血T、雌二醇(E2)等性激素水平，促进排卵，且疗效优于单纯克罗米芬治疗组。[10]可见补肾活血法联合克罗米芬治疗PCOS具有良好的临床治疗效果。本研究通过研究克罗米芬联合补肾活血方治疗对PCOS患者体内炎症因子及胰岛素抵抗的影响，旨在阐述补肾活血法联合克罗米芬治疗法的作用机制，以期为其在临床上的疗效提供有效的理论依据。

1 材料

1.1 药物与试剂 葡萄糖测试盒、人白细胞介素1α酶联免疫分析(ELISA)试剂盒、人白细胞介素6(IL-6)酶联免疫分析试剂盒、人白细胞介素8(IL-8)酶联免疫分析试剂盒、人白细胞介素10(IL-10)酶联免疫分析试剂盒、人白细胞介素12(IL-12)酶联免疫分析试剂盒、人白细胞介素17(IL-17)酶联免疫分析试剂盒、人肿瘤坏死因子α(TNF-α)酶联免疫分析试剂盒，均购自南京建成生物工程工程研究所；人胰岛素(INS)酶联免疫分析试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司。

1.2 样本信息 选取2019年3～9月于昆山市中西医结合医院中医科和妇产科门诊进行就诊并诊断为多囊卵巢综合征的56例患者(20～35岁)为研究对象，随机分为，观察组和对照组2组。对照组27例，平均年龄(26.3±3.7)岁，患病时间(21.3±6.9)个月；观察组29例，平均年龄(25.8±3.9)岁，患病时间(21.2±6.8)个月，2组数据对比，差异无显著性(P>0.05)，有可比性。研究对象的诊断标准参照罗颂平主编的《中医妇科学》。

2 方法

2.1 治疗方案 对照组27例患者月经后第4 d口服克罗米芬(50 mg/d,日1次，连续服用5 d，持续3个经期)进行治疗；观察组29例患者月经后第4 d口服克罗米芬(50 mg/d,日1次)，连续服用5 d，持续3个经期，同时应用补肾活血法治疗，即口服补肾活血药剂(10 g/次，2次/d，早晚饭后30 min冲服)。2组患者的疗程总时间均为3个月。补肾活血药剂为昆山市中西医结合医院院内制剂，主要采用生地黄、熟地黄、仙茅、仙灵脾、巴戟天、锁阳、补骨脂、菟丝子、狗脊、桑葚子、女贞子、墨旱莲、黄精、桃仁、红花、黄芪、太子参、党参、玄参、麦冬、干姜、吴茱萸、延胡索、香附、鹿角胶、鳖甲胶等中药制成10 g/包的膏方制剂。

2.2 观察指标 3个月的疗程结束后，采集患者空腹12 h后的静脉血，采用化学发光法检测性激素六项，即卵泡刺激素(FSH)、LH、E2、孕酮(P)、T和催乳激素(PRL)的水平；采用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法测量空腹血糖(FPG)浓度；采用酶联免疫分析法测量血清中的炎症因子[人白细胞介素1α(IL-1α)、人白细胞介素6(IL-6)、人白细胞介素8(IL-8)、人白细胞介素10(IL-10)、人白细胞介素12(IL-12)、人白细胞介素17(IL-17)和人肿瘤坏死因子α(TNF-α)]以及空腹胰岛素(FINS)的浓度。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)采用如下公式进行计算：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5

3 结果

3.1 2组患者治疗后性激素水平的比较 经过3个月的治疗后，观察组患者LH、T和PRL水平均显著低于对照组患者，差异均有显著性(P<0.05)；观察组患者E2水平显著高于对照组患者，差异有显著性(P<0.05)；2组患者P和FSH水平相比较，差异无显著性(P>0.05)。详见表1。

表1 2组患者治疗后性激素水平的比较

3.2 2组患者治疗后血清炎症因子浓度的比较 经过3个月的治疗后，观察组患者血清中促炎细胞因子IL-1α、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α浓度均显著低于对照组患者，差异均有显著性(P<0.05)，IL-12浓度略低于对照组患者，但差异无显著性(P>0.05)；观察组患者血清中抑炎细胞因子IL-10显著高于对照组患者，差异有显著性(P<0.05)。详见表2。

表2 2组患者治疗后血清炎症因子浓度的比较

3.3 2组患者治疗后血清FPG、FINS浓度及HOMA-IR值的比较 经过3个月的治疗后，观察组患者血清中FPG浓度略低于对照组患者，但差异无显著性(P>0.05)，FINS浓度显著低于对照组患者，差异有显著性(P<0.05)；此外，观察组患者HOMA-IR值低于对照组患者，差异有显著性(P<0.05)。详见表3。

表3 2组患者治疗后血清FPG、FINS浓度及HOMA-IR值的比较

4 讨论

PCOS是一种极其复杂的代谢及内分泌失调的妇科疾病，其发病机理到目前仍然尚未明确。但是有研究表明，PCOS患者血清中多种促炎症细胞因子(IL-6、IL-17、TNF-α和IL-8)、FPG、FINS水平以及HOMA-IR值均显著高于正常对照组。[11-13]在皮下埋置17-炔诺酮硅胶棒联合皮下注射HCG诱导的PCOS大鼠模型组，血清睾酮、TNF-α、FPG、FINS以及HOMA-IR水平明显高于正常对照组。[14]因此，慢性炎症反应、胰岛素抵抗很可能是导致PCOS发生发展的重要原因。

目前，已有的研究显示多种药物联合治疗方法，包括达英-35联合二甲双胍和吡格列酮[15]、丹栀逍遥丸联合二甲双胍[16]、克罗米芬联合地塞米松[17]、百令胶囊联合常规炔雌醇环丙孕酮与二甲双胍[18]等，均能明显改善PCOS患者性激素水平，降低TNF-α、IL-6水平和HOMA-IR值，从而通过缓解胰岛素抵抗和炎症反应提高疗效。本研究采用补肾活血法联合克罗米芬治疗PCOS患者3个月后，检测患者体内性激素六项和炎症因子的水平变化。研究结果显示，患者血清中性激素(LH、E2、T和PRL)水平明显优于对照组，促炎细胞因子(IL-1α、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α)水平均显著低于对照单纯克罗米芬治疗组，而抑炎细胞因子IL-10水平显著高于对照组，提示补肾活血法联合克罗米芬在PCOS治疗中的安全有效性。

PCOS患者中约30%～70%的患者伴有胰岛素抵抗。[19]胰岛素抵抗与PCOS患者的抑郁情绪显著相关。[20]PCOS并伴有胰岛素抵抗的患者流产、早产和巨大儿的概率显著高于单纯PCOS患者，提示良好的PCOS的疗效将有效减少不良妊娠结局。[21]本研究中，补肾活血法联合克罗米芬治疗组患者FINS水平显著低于对照组。联合治疗组HOMA-IR值为2.37±0.78，显著低于对照组的2.93±0.69。根据HOMA-IR≥2.69可考虑为胰岛素抵抗，[22]可见补肾活血法联合克罗米芬治疗能安全有效地改善PCOS患者的胰岛素抵抗水平，有望提高临床疗效，促进良好的妊娠结局。

胡静等探究慢性炎症反应与胰岛素抵抗之间的关系是发现，PCOS患者血清炎症因子TNF-α和IL-6水平与FINS水平呈明显正相关关系，与胰岛素敏感指数值呈明显负相关关系。[23-24]本研究中，补肾活血法联合克罗米芬联合治疗能显著降低患者下血清中促炎症因子的水平，增加抑炎症因子的表达，同时降低胰岛素水平及HOMA-IR值，其很可能是通过改善慢性炎症微环境，继而缓解胰岛素抵抗，从而在临床上发挥治疗PCOS的作用。不过，炎症反应与胰岛素抵抗之间具体的调控机制还有待进一步研究。

中医学认为PCOS主要是肾-天癸-冲任-胞宫轴之功能失调，与肾、肝、脾三脏功能失调密切相关，而肾虚血瘀是其发病的主要病机，本研究中使用的补肾活血药剂为本院自制膏剂，根据中医辨证论治的原则，其中生地黄、熟地黄滋补肾阴、清热凉血；仙茅、仙灵脾、巴戟天、锁阳、补骨脂、菟丝子温补肾阳、充盈肾精；狗脊、桑葚子、女贞子、墨旱莲调补肾阴；桃仁、红花活血祛瘀；黄芪、太子参、党参、玄参、麦冬、黄精补中益气、养阴生津；干姜、吴茱萸温中补虚；延胡索、香附疏肝理气、活血调经；鹿角胶温补肾阳、生精血；鳖甲胶补肾滋阴、破瘀通经，以上诸药应用制膏工艺制成膏剂可以起到温补肾阳、肾阴，补充精血则天癸至，冲任畅，胞宫实，经血依月而行至正常孕育。

综上所述，本研究结果表明补肾活血法联合克罗米芬治疗PCOS，效果明显优于单纯的克罗米芬治疗，可显著改善患者体内的慢性炎症反应以及胰岛素抵抗水平，为补肾活血法应用于临床治疗PCOS提供了理论依据，并提示联合治疗法在临床上较单用中医或西医方法疗效更有优势。