活血通降方对瘀血阻络型反流性食管炎临床疗效及胃排空的影响

康丽丽，唐艳萍，杨 莉，郝旭雯

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）是指胃内容物反流入食管引起的反流相关症状和（或）并发症的一种疾病[1]。目前主要分为非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease, NERD)、反流性食管炎（reflux esophagitis,RE）和Barrett食管（BE）三大临床类型。RE是GERD的临床常见类型，其发病机制复杂，主要由食管抗反流的防御机制下降和反流物对食管黏膜的攻击因子增强造成，典型表现为反酸、烧心、胸骨后疼痛等。GRED根据其主要临床表现中医可归属于“吐酸”“呕苦”“嘈杂”“食管瘅”等范畴。肝胆失于疏泄、脾失健运、胃失和降、肺失宣肃、胃气上逆，上犯食管，形成本病的一系列临床症状[2]。反流性食管炎采用质子泵抑制剂（PPI）抑酸治疗有效，但容易反复，属于西医难治病种。许多文献报道中医药通过辨病与辨证论治相结合的方法对该病进行综合治疗，具有一定特色优势。本文以瘀血阻络型RE为研究对象，观察活血通降方对其临床症状、内镜下表现及胃排空的影响，探讨该方的临床疗效及可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—12月就诊于天津市南开医院消化科诊断为瘀血阻络型反流性食管炎的患者89例，年龄20～70岁。按照随机数字表分为三组，A组（西药组）31例，男13例，女18例；平均年龄（46.13±15.35）岁，平均病程（16.01±9.85）月。B组（中药组）29例，男12例，女17例；平均年龄（45.66±14.85）岁；平均病程（14.19±11.07）月。C组（中西医结合组）29例，男11例，女18例；平均年龄（48.83±16.12）岁，平均病程（17.98±12.85）月。三组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者均签署知情同意书，并通过本院伦理委员会审查。

1.2 药物及给药方法 A组（西药组）：给予雷贝拉唑（20 mg/次，1次/d）+伊托必利（50 mg/次，3次/d）口服。雷贝拉唑肠溶胶囊（规格：20 mg/粒，国药准字H20040916江苏济川制药有限公司生产），伊托必利（规格：50 mg/粒，进口药品注册标准H20130390日本Abbott Japan Co.Ltd.生产）。B组（中药组）：给予活血通降方，50 mL/次，早晚各1次。活血通降方基本组成：白及、丹参、枳壳、香附，半夏，旋覆花，为我院中药房制中药颗粒剂，三组疗程均为8周。C组（中西医结合组）：联合使用A组和B组的治疗方法。

1.3 诊断标准

1.3.1 西医RE诊断标准 参照中华医学会消化病分会中国胃食管反流病共识意见专家组制定的《中国胃食管反流病专家共识意见》（2014年）。典型临床表现为烧心、反酸、胸痛；其他不典型症状包括上腹痛、胃胀、嗳气、恶心等消化不良症状，或同时伴有咽喉不适、吞咽困难及慢性咳嗽、哮喘等食管外症状。

1.3.2 内镜下RE分级 参照1994年美国洛杉矶世界胃肠病大会制订的洛杉矶分类法（LA分类法）：（1）A级：食管黏膜有一个或几个黏膜破损，长度小于5 mm；（2）B级：一个或几个黏膜破损，长度大于5 mm，但破损间无融合现象；（3）C级：超过2个皱襞以上的黏膜融合性损伤，但小于75%的食管周径；（4）D级：黏膜破损相互融合范围累积至少75%的食管周径。

1.3.3 瘀血阻络型RE诊断标准 参照2017年中华中医药学会脾胃病分会《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见》。主症：胸骨后灼痛或刺痛，次症：（1）后背痛；（2）烧心反酸；（3）胃脘隐痛；（4）嗳气反流；（5）舌质紫黯或有瘀斑，脉涩。具备上述主症，兼具次症2项或2项以上，即可诊断为瘀血阻络型。

1.3.4 排除标准 （1）存在呕血黑便、消化道梗阻并发症及消化道器质性病变如溃疡、肿瘤、肝硬化、腹部手术者。（2）合并有严重肝肾心肺疾病、内分泌、结缔组织病及消化道外恶性肿瘤的患者；（3）对已知治疗药物成份过敏的患者；（4）妊娠及哺乳期妇女；（5）胃镜和或上消化道造影提示幽门功能不全的患者；（6）不能完成研究中内镜及相关检查、因各种原因容易造成失访或其他研究者认定不适于参加研究的患者。

1.4 观察指标

1.4.1 胃食管反流病症状评分 按照反流性疾病问卷 (reflux diagnostic questionnaire，RDQ) 标准进行评分。按烧心、胸骨后疼痛、反酸、反食等4种症状分别按照发作频率及症状程度积分。（1）发作频率计分：无症状为0分，症状出现频度＜ 1 d/周、1 d/周、2～3 d/周、4～5 d/周及 6～7 d/周分别记为1、2、3、4、5分。（2）按症状程度计分：症状不明显，经提醒后发现为1分；症状明显，影响日常生活，为3分；症状非常明显，严重影响日常生活，几乎无法停药为5分。症状介于1分和3分之间为2分，介于3分和5分之间为4分。总积分为发作频率和程度积分之和。≥12分提示存在症状性反流。

1.4.2 中医症候评分 采用胃肠病中医症状评分表，选取与瘀血阻络型相关的中医临床证候，主要包括烧心或灼热感、胃脘疼痛、胸胁疼痛、呃逆、嗳气、泛酸、恶心呕吐、口吐清涎、反胃、咽部梗阻感、烦躁易怒、失眠多梦。评分标准：无，0分；轻，3分；中，5分；重，7分。总分为上述各项分数总和。

1.4.3 胃排空方法 采用13C辛酸呼气试验。患者检查前禁食水及胃动力药12 h。具体步骤：先将一个鸡蛋的蛋黄蛋清分离，蛋黄与13C呼气试验诊断试剂（13C-辛酸100 mg）混匀，再分别将蛋清、蛋黄煎熟，患者在10 min内食用两片配餐面包及煎熟的蛋黄、蛋清，并饮150 mL水（总热量1046 kJ）。然后在4 h测试期内，将13CO2呼气样本收集在100 mL呼气袋中，前2 h每15 min收集一次，后2 h每30 min收集一次，即于15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、210、240 分钟各收集一次，收集的13CO2用选择性同位素红外线质谱分析仪（德国，瓦格纳科学技术公司）进行测定，利用计算机计算结果。全部试验由同一技师盲法检测。观察指标（1）半排空时间（T1/2）：指13C标记的底物被代谢掉一半的时间，即13C累积排泄为摄入量一半时的时间；（2）延迟相时间（Tlag）：是指摄入试验餐后，到达最大胃排空速率的时间。半排空时间（T1/2）为主要指标，＞130 min为胃排空延迟。

1.5 统计方法 使用SPSS 22.0进行数据统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析，非正态数据或方差不齐者采用非参数检验；计数资料用例（%）表示，比较采用卡方检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后消化道症状评分比较 三组患者治疗前消化道症状评分无统计学差异（P＞0.05）；治疗后消化道症状评分均较治疗前明显改善（P＜0.05），改善程度中西医结合组优于西药组及中药组（P＜0.01），其余两组改善程度相当，差异无统计学意义，见表1。

表1 三组患者治疗前后消化道症状评分比较

2.2 三组治疗前后中医证候学评分比较 三组患者治疗前中医证候学评分比较无统计学差异（P＜0.05）；三组患者治疗后中医证候学评分较治疗前均有明显改善（P＜ 0.05）；治疗后中医证候改善程度中西医结合组优于中药组和西药组，中药组优于西药组（P＜0.05），差异均有统计学意义，见表2。

表2 三组患者治疗前后中医证候学评分比较

2.3 三组治疗前后胃镜下黏膜表现比较 三组完成胃镜检查者西药组28例，中药组26例，中西医结合组27例。治疗前三组胃镜下LA分级程度相当，无统计学差异（P＜0.05）；治疗后三组胃镜下LA分级较治疗前均有不同程度好转，西药组和中西医结合组改善明显，有统计学差异（P＜0.05）；治疗后组间比较胃镜下LA分级改善程度中西医结合组明显优于中药组（P＜0.05），其他两两相比无显著差异，见表3。

表3 三组患者治疗前后胃镜下LA分级情况

2.4 三组治疗前后胃排空试验结果比较 三组患者治疗前均存在胃排空延迟现象，胃固体半排空时间及延迟相时间均较正常值延长，三组比较无统计学差异（P＜0.05）；治疗后复查胃排空试验的患者，西药组28例，中药组27例，中西医组28例。治疗后，三组胃排空指标较治疗前均有明显改善（P＜0.05）；组间比较，中西医结合组优于其他两组（P＜0.01），其余两组间无统计学差异，见表4。

表4 三组患者治疗前后T1/2和Tlag比较

3 讨论

3.1 反流性食管炎与胃排空的关系 胃食管反流病是一种与多因素相关的消化道运动功能障碍性疾病，发病机制复杂，主要包括食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）压力降低、一过性LES松弛（transit LES relaxation，TLESR）、胃食管交界部松弛增宽、食管廓清延迟、胃排空障碍等。目前胃排空与胃食管反流病的研究相对较少。一项前瞻性评估胃排空在亚太胃食管反流疾病队列中影响的研究显示[3]，大约28%～47%的胃食管反流病患者存在胃排空延迟，亚组分析显示，胃排空较慢且抑郁评分较高的患者易出现非糜烂性食管炎。Cucchiara等[4]对42例GERD患者进行胃排空试验，结果发现GERD患者胃排空时间较正常对照组明显延迟，且胃排空延迟者酸反流较胃排空正常者明显增加。本研究采用13C-辛酸呼气试验检测胃排空，该法具有无放射性、安全性好、应用方便等优势，且与核素检测方法具有较高的一致性，临床上常用于胃排空检测的首选方法。本研究对RE患者进行胃排空功能检测后发现，固体半排空时间（T1/2）和延迟相时间（Tlag）均较正常值明显延长，说明RE存在胃排空延迟，胃排空障碍导致胃食管反流的机制可能包括：（1）胃酸和胃蛋白酶是造成食管黏膜损害酸反流的主要成分，部分胃食管反流病患者非酸胆盐碱反流也参与黏膜的损害。胃排空障碍导致餐后酸性内容物持续存留胃内，促使胃酸分泌增加，增加了酸反流的时间及强度[5]；（2）胃排空延迟导致胃食管压力梯度增加、TLESR次数增多，使潜在的反流概率增大[6]。陈婧等[7]研究也发现GERD患者胃排空障碍与吞咽时胃食管结合部的松弛功能有关联。

3.2 活血通降方对反流性食管炎的作用及胃排空的影响 活血通降方主要由白及、丹参、半夏、枳壳、香附、旋覆花组成。君药白及，质粘味涩，易于黏附于食管黏膜表面，起到消肿生肌、促进黏膜愈合的作用；臣药丹参，善通行血脉，活血止痛；半夏辛温燥湿，降逆和胃止呕；香附芳香辛行，具有疏肝解郁，行气止痛之效；枳壳味苦，具有苦泄辛散之功，行气宽中、主散胸膈痰滞；旋覆花苦降辛开，下气消痰、降逆止嗳；以上四药，共为佐使，辅佐丹参活血之用。全方配伍，活血生肌，消肿止痛，以通为降，使瘀去而病自愈。活血通降方以半夏泻心汤加减化裁而成，史海霞等[8]以半夏泻心汤化裁（清半夏、白及、丹参、枳壳、香附、干姜、黄芩、黄连、郁金）治疗RE模型大鼠，结果显示该方能下调一氧化氮合酶(iNOS) 蛋白表达，从而使NO的产生减少，NO作为一种炎症介质目前认为与炎症反应相关。还有研究报道半夏泻心汤通过下调食管炎模型大鼠食管平滑肌收缩调控蛋白基因表达，增加细胞内游离钙的浓度进而增加食管平滑肌收缩能力[9]。以上研究结果显示以半夏泻心汤为基础的中药方剂可能通过减轻黏膜炎症、调节食管动力治疗食管炎。本课题组前期的动物实验也已证实活血通降方能修复RE模型大鼠食管下端损伤的黏膜，疗效与使用药物的疗程呈正相关，可使食管下段血流恢复，pH值升高，食管黏膜VIP、NO表达减少，GAS、MOT表达增强[10-11]。在本临床研究也发现中药组治疗后RE患者临床症状、内镜下LA分级均较治疗前改善，且消化道证候评分、中医证候评分改善优于单纯西药组，中西医结合组效果最佳，提示活血通降方能温和抑酸、保护食管黏膜，可能是通过调节胃肠道多种激素及神经递质，减轻免疫炎症反应，改善局部黏膜血流，调节食管胃动力，防止酸反流等多方面有关。

RE的西药治疗主要包括抑酸药和或促动力药，本研究以雷贝拉唑和伊托必利作为基础对照组，结果发现中药治疗后胃排空时间缩短，中西医结合组改善最明显，单纯西药组与中药组疗效相当无显著性差异，但胃排空时间改善程度与内镜下黏膜改善趋势一致，提示调节胃运动功能是活血通降方治疗RE的可能机制。现代药理学研究[12-14]也证实枳壳对胃肠运动具有一定兴奋作用，使胃肠蠕动及收缩节律增强，促进平滑肌收缩，增强胃肠排空，其机制可能与血清中P物质、胃动素的水平增加及VIP的减少有关，香附、半夏、旋覆花也具有调节胃肠动力的作用。但也有研究表明[7]，胃排空延迟与食管炎的严重程度不相关。这可能与食管炎发病不仅与食管抗反流机制减弱还与食管黏膜修复能力相关。今后应需更大样本调查及进一步研究阐明胃排空与食管炎的关系及活血通降方的作用机制。