依诺肝素联合华法林对中低危急性肺栓塞的疗效及预后的危险因素分析*

朱德才，秦锤雷，荣令，董慧芳，杜宣莉，马同亮，张传峰，李根

(1.亳州市人民医院 急诊内科，安徽 亳州 236800；2.亳州市人民医院 呼吸科，安徽 亳州 236800)

急性肺栓塞(APE)的主要症状为呼吸功能及肺循环障碍[1]。研究显示，APE在美国的发生率约为0.3%，可导致患者发生肺梗死、右心功能受损等不良事件[2]。临床针对APE主要采取抗凝及溶栓治疗，通过将肺动脉血栓解除后，促使肺动脉压下调，改善患者右心衰的症状，但给予普通肝素解除肺动脉血栓的效果欠佳[3]。目前对中低危APE患者多采取住院抗凝治疗，其中低分子肝素、华法林均有应用。依诺肝素属于低分子肝素，它可结合于抗凝血酶Ⅲ，具备良好抗凝功能，与普通肝素相比，其生物利用度更高，半衰期更长，对血栓的形成有抑制作用；华法林则具有较好的抗凝作用，可抑制维生素K环氧化物还原酶，延长凝血过程，有效调节纤溶系统的功能[4-5]；但研究发现，有部分患者经上述治疗的效果并不理想[6]。为探讨低分子肝素联合华法林治疗方案对患者预后不良的危险因素，本研究采用依诺肝素联合华法林对98例中低危APE患者进行治疗，观察治疗效果，并采用Logistic回归模型分析患者预后不良的危险因素，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

纳入2015年1月—2019年1月收治的中低危APE患者102例，其中4例因消化道出血等并发症退出研究，最终纳入98例；其中男52 例、女46 例，年龄(32～86)岁、平均( 65.33±11.25)岁；发绀25例，胸痛38例，呼吸困难49例，下肢肿痛16例；轻度32例，中度45例，重度21例；合并症糖尿病或(和)高血压有23例，右心室功能不全45例，合并恶性肿瘤16例；出现症状至诊断时间7～96 h，平均(48.27±12.62)h。纳入标准：(1)符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》[7]相关诊断标准进行危险度分层，无休克及持续性低血压，临床评估PESI分级Ⅲ～Ⅳ级，经评估右心室形态及功能血肌钙蛋白均属中低危，入院行抗凝治疗；(2)无溶栓、抗凝禁忌症；(3)入院后完成血液生化、血常规及胸部CT等检查；(4)病例资料齐全，病人或家属知情同意。排除溶栓、抗凝治疗不规律、活动性出血、近期有出血性卒中及颅内出血史患者，排除近期有心肺复苏或大手术治疗史患者，排除肝肾等重要脏器受损、心包炎、血压控制欠佳及合并对右心室功能有影响的疾病(如慢阻肺、先心病等)等患者。研究方案获得医院伦理委员会批准。

1.2方法

所有患者均给予依诺肝素联合华法林治疗，具体为：取1 mg/kg依诺肝素(苏州二叶制药有限公司，批准文号H20140126)皮下注射，每隔12 h给药1次，给药疗程为1～2周；在给予依诺肝素48 h内，口服华法林(上海信谊药厂，国药准字H31022123)，初始剂量调整为2.5 mg，按照国际标准化比值(INR)对给药剂量进行调整，将INR调至2.0～3.0。此外，针对合并原发疾病的患者，均给予积极对症治疗。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效[7]在治疗3个月时评价近期治疗效果。治愈：临床症状(如胸痛、发绀等)消失，血气分析检查提示正常，影像学检查提示缺损肺段、动脉内血栓消失。显效：症状好转，血气分析显著改善，缺损肺段、动脉内血栓减少超过75%。有效：症状有所缓解，缺损肺段、动脉内血栓减少超过50%，但未达75%。无效：未满足上述标准。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2血气指标 分别在治疗前、治疗3个月时采用全自动血气分析仪(丹麦雷度ABL800)检测患者动脉血氧分压(PaO2)、动脉二氧化碳分压(PaCO2)，并分析氧合指数(OI)。

1.3.3超声心动图指标 分别在治疗前、治疗3个月时经超声心动图检测仪(菲利普IE33X5-1)测定患者心率、室间隔厚度(IVST)、左房内径(LAD)、主动脉内径(AOD)及左室射血分数(LVEF)。

1.3.4预后危险因素分析 所有患者随访12个月，根据预后将患者分成预后良好组及预后不良组，比较2组患者性别、年龄、发绀、胸痛、呼吸困难、下肢肿痛、合并症、右心室功能不全、恶性肿瘤、出现APE症状至诊断时间等一般临床指标，采用Logistic回归模型分析患者预后不良的危险因素。

1.4统计学方法

2 结果

2.1近期疗效

治疗3个月时，98例患者中，治愈27例(27.55%)，显效38例(38.78%)，有效21例(21.43%)，无效12例(12.24%)，总有效率为87.76%。

2.2血气分析指标

结果显示，98例中低危APE患者治疗后的PaO2、OI明显高于治疗前，PaCO2明显低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 98例中低危APE患者治疗前、后PaO2、PaCO2及Tab.1 The effect of the treatment on PaO2,PaCO2 and OI in 98 patients with moderate and low risk

2.3超声心动图指标

结果显示，98例中低危APE患者治疗前后心率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后的IVST、LAD、AOD明显低于治疗前，LVEF明显高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.4不同预后患者一般临床资料

随访12个月时，98例中低危APE患者中，有82例(83.67%)预后良好，16例(16.33%)预后不良。从表3结果可见，预后不良组患者合并症、右心室功能不全、恶性肿瘤、出现APE症状至诊断时间≥48 h占比高于预后良好组(P<0.05或P<0.01)，其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 APE不同预后患者一般临床资料比较[n(%)]Tab.3 Comparison of clinical characteristics in APE patients with the different prognosis[n(%)]

2.5中低危APE患者治疗后预后不良的危险因素

利用Logistic回归分析模型对表3中有统计学意义的变量行量化赋值，见表4。结果显示，中低危APE合并症、右心室功能不全、恶性肿瘤、出现APE症状至诊断时间≥48 h是预后不良的危险因素(P<0.05)。见表5。

表4 中低危APE患者治疗后预后不良危险因素量化赋值表Tab.4 Quantitative assignment for risk factors of prognosis in the patients with moderate and low risk APE

3 讨论

APE是一种常见的心血管疾病，其死亡率较高[8]。一旦肺动脉分支、主干被堵塞，则可引起肺细小动脉痉挛，诱发多种临床症状，严重时可导致肺动脉压增高，引起右心功能衰竭[9]。通过抗凝、溶栓治疗可促进血栓溶解，使肺组织灌注恢复正常，下调肺动脉压，促进右心负荷减轻，使右心功能衰竭发生逆转；溶栓治疗还可使栓子来源减少，患者的远期预后得到改善[10]。但溶栓及抗凝药物的选择至关重要，通过选择合理的干预方案，能取得进一步疗效，降低死亡率[6]。

本研究针对中低危APE患者给予依诺肝素联合华法林治疗，近期总有效率为87.76%，且治疗后，患者的血气指标、心动图指标均有明显改善。依诺肝素属于低分子肝素，它可结合于抗凝血酶Ⅲ，具备良好抗凝功能，与普通肝素相比，其生物利用度更高，半衰期更长[11]。此外，该药与血浆蛋白结合率并不高，能避免肝素抵抗[12]。低分子肝素仅能将凝血因子Xa灭活，无法将因子Ⅱa灭活，具备较显著的抗栓作用，但其抗凝功能非常弱，出血、血小板下调发生风险较低，在治疗过程中，无需对患者凝血功能予以监测，给药也很安全[13]。华法林对维生素K环氧化物还原酶存在抑制作用，可将凝血过程延长[14-15]。将依诺肝素与法华林联用，总体疗效较理想。

表5 依诺肝素联合华法林治疗APE后预后不良的危险因素分析Tab.5 Analysis of risk factors for APE patients with poor prognosis after the treatment of enoxaparin combined with warfarin

本研究还发现，在98例患者中，仍有16例预后不良，且主要与中低危APE合并症、右心室功能不全、恶性肿瘤、出现症状至诊断时间≥48 h有关。可能与中低危APE患者在伴有高血压、糖尿病的情况下，不仅需要对原有的基础疾病进行处理，而且要对并发症进行治疗，而并发症的发生往往会加重病情，从而造成预后不良；研究也指出，在发生APE后，若肺血管床堵塞占比>30%，则会诱发急性右心衰，导致右心室压力上调，影响局部心肌细胞血液供应[16]；而恶性肿瘤的发生可导致患者血液处于高凝状态，并致血流动力学发生变化，当瘤体增大时，还可致周围静脉受到压迫，产生淤血，从而影响血液流速，增加血栓形成风险[17]；导致患者诊断延迟的因素较多，包括缺乏特异性症状、合并基础疾病等，病情容易被忽略[18]。有研究认为，诊断延误与中低危APE预后存在密切关联，延误时间越长，则可能错过最佳干预时机，导致预后不良[19-20]。这就要求临床加大力度对疑似病例进行进一步诊断，尽量降低误诊、漏诊率。

综上，依诺肝素联合华法林在中低危APE治疗中应用价值较高，但患者疗效可能受中低危APE合并症、右心室功能不全、恶性肿瘤、出现症状至诊断时间延长的影响。