刘 杰, 赵英仁
(1. 西安交通大学, 陕西 西安, 710049; 2. 陕西省汉中市中心医院 感染性疾病科, 陕西 汉中, 723000;3. 西安交通大学第一附属医院 感染性疾病科, 陕西 西安, 710077)
耐多药肺结核是指对2种以上抗结核药物具有耐药性的肺结核,其传染性较强,加之患者多伴有不同程度的免疫功能缺陷,治疗较为困难。结核杆菌侵入人体后,可促使单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等免疫细胞释放降钙素原(PCT)、白细胞介素-17(IL-17)、C反应蛋白(CRP)等大量炎性因子,导致机体免疫功能异常[1]。目前,临床主张联合多种抗菌药物治疗,以完全清除耐多药肺结核患者体内结核分枝杆菌[2]。卷曲霉素属于消炎抗生素药物,1979年被用于抗结核领域,可通过阻碍结核杆菌生成而发挥抗结核作用。莫西沙星作为新型氟喹诺酮类抗生素,对肺炎链球菌、部分金黄色葡萄球菌、嗜血流感菌等常见呼吸道病菌具有较强的抗菌活性,可用于治疗慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、皮肤及软组织感染等。本研究探讨卷曲霉素联合莫西沙星对耐多药肺结核患者血清T细胞亚群、PCT水平的影响,现报告如下。
选取2014年5月—2016年7月本院耐多药肺结核患者82例,随机分为2组,每组41例。实验组男24例,女17例; 年龄24~68岁,平均(46.24±10.88)岁; 体质量指数(BMI)为21~25 kg/m2, 平均(23.37±1.25) kg/m2; 病程4~35个月,平均(10.56±2.95)个月。对照组男22例,女19例; 年龄23~69岁,平均(45.76±11.33)岁; BMI为20~25 kg/m2, 平均(22.56±1.44) kg/m2; 病程4~36个月,平均(9.36±3.28)个月。2组基线资料如年龄、病程、BMI、性别等比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核批准。
诊断标准: ① 符合耐多药肺结核诊断标准[3]; ② X线胸片检查结果显示典型肺结核病变; ③ 痰结核菌涂片培养呈阳性; ④ 结核菌经罗氏培养,确诊为耐多药肺结核。纳入标准: ① 病程短于3年者; ② 耐药范围包含异烟肼、利福平在内的至少2种药物; ③ 患者自愿签署知情同意书。排除标准: ① 合并其他急慢性感染者; ② 合并重要脏器器质性病变者; ③ 合并自身免疫性疾病者; ④ 对本研究药物不耐受者; ⑤ 合并肺外结核者。
入院后2组给予常规治疗,口服丙硫异烟胺0.20 g/次, 2次/d, 口服吡嗪酰胺片0.75 g/次, 2次/d, 口服力克肺疾0.30 g/次, 3次/d。实验组给予莫西沙星(四川国为制药有限公司,国药准字H20163262)及卷曲霉素(华北制药股份有限公司,国药准字H20173199), 静脉滴注卷曲霉素0.75 g/次, 1次/d, 口服莫西沙星0.40 g/次, 1次/d, 强化期采用卷曲霉素、莫西沙星、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺片、力克肺疾化疗3个月,巩固期采用莫西沙星、吡嗪酰胺片、丙硫异烟胺、力克肺疾化疗9个月,共12个月。对照组给予左氧氟沙星(河北天成药业股份有限公司,国药准字H20064117)及卷曲霉素,卷曲霉素用法、用量与实验组相同,口服左氧氟沙星0.50 g/次, 1次/d, 疗程同实验组。2组治疗过程中需口服水飞蓟宾, 70.00 mg/次, 3次/d。
采集患者清晨空腹肘静脉血5 mL, 2 500转/min离心15 min, 取上清液,保存于-70 ℃冰箱中待测。应用美国贝克曼库尔特有限公司生产的 EPICS®ALTRA(TM)型流式细胞仪测定CD4+CD25+/CD4+、CD4+CD25+CD127low/CD4+; 酶联免疫吸附检测法测定血清PCT、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-17、白细胞介素-1(IL-1)、总蛋白(TP)、碱性磷酸酶(AKP)、丙氨酸转氨酶(ALT)。
① 比较2组痰菌转阴率。治疗结束后,痰涂片查抗酸杆菌3次、结核菌培养1次,痰培养及痰涂片均呈阴性,即为痰菌转阴。② 比较2组不良反应。③ 比较2组治疗前后CD4+CD25+/CD4+、CD4+CD25+CD127low/CD4+水平变化。④ 比较2组治疗前后PCT、TNF-α、IL-17、IL-1水平变化。⑤ 比较2组治疗前后TP、AKP、ALT水平变化。
实验组痰菌转阴率为90.24%(37/41), 高于对照组的70.73%(29/41), 差异有统计学意义(P<0.05)。2组心率过快、白细胞减少、肝功能损伤等不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 2组不良反应比较[n(%)]
治疗前, 2组血清T细胞亚群比较差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组CD4+CD25+CD127low/CD4+、CD4+CD25+/CD4+水平较治疗前显著降低,且实验组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 2组血清T细胞亚群比较 %
治疗前, 2组血清炎性因子水平比较无显著差异(P>0.05); 治疗后, 2组IL-17、TNF-α、IL-1、PCT水平较治疗前显著改善,且实验组TNF-α、IL-1、PCT水平显著低于对照组, IL-17水平显著高于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 2组血清炎性因子水平比较 ng/mL
治疗前, 2组肝功能指标比较无显著差异(P>0.05); 治疗后, 2组ALT、AKP水平显著高于治疗前,TP水平显著低于治疗前,但2组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表4 2组肝功能指标比较
近些年,由于肺结核治疗药物使用不当,导致结核杆菌转变为耐药菌,进而引起耐多药肺结核。研究[4]显示,肺结核患者耐药率在25%以上,耐多药率在10%以上。既往临床多采用丙硫异烟胺、吡嗪酰胺片、力克肺疾等常规治疗,虽可改善患者症状、延缓病情,但整体疗效欠佳。原因可能是耐多药肺结核患者体内空洞病灶分布大量结核分枝杆菌,可在一定程度上增强耐药性,破坏组织黏膜,导致纤维化增生,抑制药物渗入病灶。
针对耐多药肺结核患者,临床尚无特效治疗方法,多根据结核分枝杆菌耐药机制采取防治措施,从根本上减少耐菌药产生,预防结核病。世界卫生组织(WHO)推荐应用二线注射类抗结核药物、氟喹诺酮类药物治疗耐多药肺结核,氟喹诺酮类药物主要包含左氧氟沙星、莫西沙星等,其中左氧氟沙星应用最为广泛,耐药率较高; 莫西沙星是第4代氟喹诺酮类药物,可通过抑制结核分枝杆菌DNA转录、复制而杀死肺泡内外耐药结核分枝杆菌[5]。研究[6]显示,莫西沙星抗结核菌活性是左氧氟沙星的8倍左右。为进一步避免结核分枝杆菌对多种药物产生耐药性,临床主要采取多种抗菌药物联合治疗。氨基糖苷类药物是目前治疗耐多药肺结核的主要药物,包含卡那霉素、卷曲霉素、链霉素、阿米卡星等,上述4种药物均存在不同程度交叉耐药性,其中卷曲霉素交叉耐药性最低。卷曲霉素属于环多肽类药物,可阻断转录翻译过程,抑制DNA复制,杀灭结核分枝杆菌,与其他抗结核药物联用的疗效较好[7]。本研究结果发现,实验组痰菌转阴率为90.24%, 显著高于对照组的70.73% (P<0.05),可见卷曲霉素联合莫西沙星能发挥协同效应。
结核病发生、发展、转归与机体免疫功能异常存在一定关联性,特别是耐多药肺结核患者,多伴有免疫功能下降[8]。肺结核患者免疫应答包括体液免疫、细胞免疫,其中T淋巴细胞介导的细胞免疫对肺结核患者免疫功能具有重要影响。CD4+T淋巴细胞亚群免疫平衡状态是影响结核病耐药性的主要因素, CD4+CD25+T淋巴细胞对Th细胞免疫反应具有保护性抑制,可减轻过强免疫反应对机体的损伤。一旦机体感染结核杆菌,免疫反应异常强烈, CD4+CD25+T淋巴细胞对Th细胞免疫反应保护性抑制可升高CD4+CD25+水平,而CD4+CD25+CD127low调节性T细胞能更加有效反映CD4+CD25+T淋巴细胞介导的细胞免疫功能。温俊霞等[9]研究指出,耐多药肺结核患者体内CD4+CD25+CD127low/CD4+水平、CD4+CD25+/CD4+水平呈高表达,经卷曲霉素联合莫西沙星治疗后呈降低趋势,可能与联合用药能促使机体免疫功能恢复有关。本研究结果显示,实验组治疗后CD4+CD25+CD127low/CD4+、CD4+CD25+/CD4+水平显著低于对照组(P<0.05),说明卷曲霉素联合莫西沙星能杀灭结核分枝杆菌,改善患者病情,促进免疫功能恢复。
结核分枝杆菌侵入肺部后,刺激机体释放大量渗液、纤维蛋白、炎症细胞,而周围细菌则可通过释放脂多糖、内毒素,促使T淋巴细胞、单核细胞活化,分泌炎性因子,同时可促使巨噬细胞募集于病变区域,诱发炎性级联反应,严重损害肺组织细胞,引发病灶纤维化。PCT是新型细菌感染指标,相较于传统细菌感染指标,其灵敏度及特异度较高。研究[10]显示, PCT水平与细菌感染严重程度呈正相关。IL-17是由辅助性T淋巴细胞17(Th17)生成,可介导炎性反应,促使机体免疫应答。一旦耐多药肺结核患者Th17细胞免疫应答受到抑制, IL-17水平迅速降低。TNF-α、IL-1是炎性标志物,在肺结核患者肺损伤中具有重要作用。本研究结果显示,实验组治疗后TNF-α、IL-1、PCT水平显著低于对照组, IL-17水平显著高于对照组(P<0.05), 提示卷曲霉素联合莫西沙星能显著减轻炎性反应,延缓病情进展。本研究还发现, 2组治疗后ALT、AKP水平显著高于治疗前, TP水平显著低于治疗前,但2组组间比较差异无统计学意义(P>0.05),说明联合用药对耐多药肺结核患者无显著影响,安全性较高。
综上所述,耐多药肺结核患者采用莫西沙星联合卷曲霉素治疗安全、有效,可提高痰菌转阴率,调节血清T细胞亚群水平,降低血清PCT水平,且对肝脏功能影响较小。