敷和备化方联合肝动脉化疗栓塞术治疗肝郁脾虚型原发性肝癌患者的近期疗效及其对血浆血管生成因子水平的影响研究

蒋锐沅，王同彪，满婷婷，覃艳春，洪晓华，荣震*，莫春梅*

原发性肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，位居常见癌症死亡原因第三位[1]。2018年全球癌症年报显示，我国原发性肝癌发病率位居恶性肿瘤第五位，死亡率位居恶性肿瘤第二位，且其发病率和死亡率日益升高[2]。作为肿瘤新“十大特征”之一，大量肿瘤相关新生血管生成是肿瘤细胞不断增殖、分化的重要能量供给途径，也是肿瘤细胞迁移的重要途径[3]。此外，原发性肝癌发生、发展过程中大量血管生成因子如血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）高表达并使得大量肿瘤相关新生血管生成，继而不断为肿瘤细胞提供营养，导致肿瘤细胞不断增殖、分化及迁移的同时维持着肿瘤细胞不断增殖、分化和迁移的血管微环境。

作为目前中晚期不可手术的原发性肝癌患者的首选局部治疗措施，肝动脉化疗栓塞（TACE）术可有效阻断肿瘤组织血供并使肿瘤组织大面积液化、坏死，同时还可阻断肿瘤细胞氧分和能量供给并促使肿瘤细胞凋亡，但由于肝脏分布着大量毛细血管网，因此原发性肝癌患者TACE术后残余肿瘤组织极易形成侧支循环并促使新的肿瘤相关血管生成，继而造成TACE术后复发[4]。

本研究价值：

本研究从血管微环境角度进一步证实了敷和备化方联合肝动脉化疗栓塞（TACE）术治疗肝郁脾虚型原发性肝癌患者的近期疗效，从分子生物学层面探讨了敷和备化方治疗肝郁脾虚型原发性肝癌及预防TACE术后复发的作用机制，为中医药防治原发性肝癌等提供了强有力的证据。

本研究局限性：

（1）本研究仅初步评估了近期疗效，未系统分析治疗期间肿瘤标志物、血管生成因子等动态变化；（2）样本量较小且为单中心研究，存在一定选择偏倚；（3）所用量表评分结果易受患者及其家属主观描述影响。

研究表明，中医药治疗原发性肝癌具有多环节、分阶段、多靶点等药理学效应，不仅能有效降低患者TACE术后多次手术及术后复发等问题，还能有效抑制TACE术后肿瘤血供形成，在预防TACE术后复发方面具有广泛的应用前景[5]。敷和备化方是全国名老中医荣远明治疗肝郁脾虚型原发性肝癌的基本方，其以疏肝调脾、利湿化瘀为法，联合TACE术能有效提高原发性肝癌患者免疫功能，改善患者术后肝功能，减少患者术后肝纤维化及栓塞综合征的发生等，但其作用机制尚未完全阐明[6]。此外，由于敷和备化方中含有能够降低原发性肝癌动物模型VEGF、bFGF、PDGF的药物，因此敷和备化方治疗原发性肝癌的作用机制可能是通过降低VEGF、bFGF、PDGF而实现的[7]。本研究旨在探讨敷和备化方联合TACE术治疗肝郁脾虚型原发性肝癌患者的近期疗效及其对血浆血管生成因子水平的影响，为明确敷和备化方治疗肝郁脾虚型原发性肝癌及预防TACE术后复发的作用机制提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1—6月广西中医药大学第一附属医院肿瘤科及肝病科收治的肝郁脾虚型原发性肝癌患者90例，均经肝组织学或肝外组织检查证实为原发性肝细胞癌且TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期[8]，肝郁脾虚辨证分型标准参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[9]中的肝癌病-肝郁脾虚型，并由两名副主任及以上级别医师结合舌脉共同判定，即具备以下主症中的3项或2项兼有1项次症者可判定为肝郁脾虚型，其中主症包括胁肋、少腹疼痛，情志抑郁不舒，或喜叹息，肢体倦怠，神疲乏力，纳呆食少；次症包括脘腹胀满，嗳气，少气懒言，口黏不欲饮，时有恶心、腹泻或大便干结；舌脉：舌淡或边有齿痕，苔薄或腻，脉弦或濡滑。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和治疗组，每组45例。两组患者性别、年龄、TNM分期、肝功能Child-Pugh分级、乙肝及门静脉癌栓发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经广西中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准（批准号：LL2018-S2018046），所有患者及其家属签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）性别不限；（2）年龄25～65周岁；（3）未经过任何抗肿瘤治疗或既往接受过抗肿瘤药物治疗但经过4周洗脱期；（4）预计生存期≥3个月；（5）具备TACE术指征：TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期、肝功能Child-Pugh分级为A或B级、Karnofsky（KPS）评分＞75分、影像学分型为多发结节型、门静脉主干未完全阻塞或完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支循环形成、肝动脉造影发现出血及栓堵动静脉瘘；（6）病理类型为肝细胞癌。排除标准：（1）TNM分期为Ⅰ或Ⅳ期；（2）合并严重慢性疾病或心、肝、肾、造血系统等严重疾病；（3）存在精神疾病；（4）曾行TACE术或接受过抗肿瘤药物治疗而未经过4周洗脱期；（5）病理类型为胆管细胞癌、混合型肝癌及转移性肝癌。

1.3 治疗方法

1.3.1 常规对症支持治疗 所有患者参照《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[8]进行常规对症支持治疗，包括使用抗肿瘤药物、保护肝功能、提高免疫功能、护胃等，具体如下：斑蝥酸钠维生素B6注射液（贵州柏强制药有限公司生产，国药准字H20053863）静脉滴注，0.3 mg/次，1次/d；复方甘草酸苷片〔卫材（中国）药业有限公司生产，国药准字J20130077〕口服，75 mg/次，3次/d；乌苯美司胶囊（浙江普洛康裕制药有限公司生产，国药准字H19980092）口服，10 mg/次，3次/d；注射用泮托拉唑钠（扬子江药业有限公司生产，国药准字H20153289）静脉滴注，40 mg/次，1次/d。

1.3.2 TACE术 所有患者行亚肝段动脉末梢水平TACE术，并根据肿瘤血液供应区进行选择性栓塞，其中肝癌结节＜ 2.5 cm 者安全栓塞边界≥ 7.5 mm，≥ 2.5 cm 者安全栓塞边界≥12.5 mm。TACE术所用灌注化疗药物为氟尿嘧啶750 mg/m2+奥沙利铂50 mg/m2，灌注化疗后根据肿瘤大小使用吡柔比星20 mg/m2+碘化油6～20 ml制成混合乳剂以尽量栓塞肿瘤所有供血血管，并采用明胶海绵颗粒进行后续肿瘤血管栓塞，有动静脉瘘者先行动静脉瘘瘘口栓堵再行肿瘤碘化油栓塞和血管栓塞。所有患者行两次TACE术，两次TACE术间隔时间为6周；术后根据门静脉高压、门静脉癌栓及栓塞综合征发生情况进行对症处理。

1.3.3 敷和备化方 治疗组患者联用敷和备化方进行治疗，敷和备化方药物组成：人参10 g，柴胡12 g，香附12 g，茵陈30 g，（姜）半夏 12 g，白花蛇舌草 30 g，白术 15 g，枳实 10 g，茯苓 15 g，当归 12 g，白芍 12 g，鳖甲 24 g，三七 10 g，牛膝30 g，莪术 12 g，生姜 10 g，甘草 6 g；服用方法：水煎服，1剂/d，分早晚两次服用，200 ml/次，于TACE术后当天开始服用，持续服用12周。敷和备化方所用中药饮片均经广西中医药大学第一附属医院药剂科中药师鉴定为正品并由中药房代煎。

1.4 观察指标

1.4.1 近期疗效及无进展生存时间（PFS） 分别于治疗前及治疗12周后采用GE 3.0T 磁共振成像系统、二乙烯五胺乙酸钆（Gd-DTPA）对所有患者肿瘤位置、大小进行增强扫描，并参照世界卫生组织颁布的实体瘤疗效评定标准mRECIST 1.1版[10]评定近期疗效：以治疗后所有目标病灶（动脉期增强显影）消失为完全缓解（CR）；治疗后所有可测量目标病灶（动脉期增强显影）直径总和（目标结节直径总和使用短径进行计算，其他目标病灶直径总和使用最长直径计算）较治疗前降低≥30%为部分缓解（PR）；治疗后所有可测量目标病灶（动脉期增强显影）直径之和较其最小值（如治疗前测量值最小则以治疗前为参照）增加＞20%且绝对值增加＞5 mm或出现1个或多个新病灶为疾病进展（PD）；治疗后所有可测量目标病灶变化介于PR与PD之间即目标病灶减小程度未达到PR标准且增加程度未达到PD标准则为疾病稳定（SD）（也可以所有可测量目标病灶直径之和的最小值为参照）；总有效率（ORR）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。PFS指患者入组至肿瘤增长并进展至PD的时间。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4.2 血清甲胎蛋白水平 分别于治疗前后抽取所有患者晨起空腹外周静脉血 3 ml，以 3 500 r/min 的速率离心 10 min（离心半径10 cm），取血清并置于-70 ℃冰箱保存待测；采用全自动免疫化学发光检测系统（雅培i2000S12）测定血清甲胎蛋白水平。

1.4.3 KPS评分 采用KPS评分评估所有患者治疗前后生活质量，该评分主要对患者基本生活情况、生活自理情况、情绪及工作情况等进行综合评估，无症状和体征、能进行正常活动计100分，有轻微症状和体征、勉强进行正常活动计90分，存在部分症状或体征计80分，生活能自理但不能维持正常生活和工作计70分，生活能大部分自理，偶尔需要别人帮助计60分，常需要别人照料计50分，生活不能自理、需要特别照顾和帮助计40分，生活严重不能自理计30分，病情重、需要住院及积极的支持治疗计20分，病危、濒临死亡计10分，死亡计0分。

1.4.4 中医症候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[11]对所有患者治疗前后中医症候进行评分，其中主症腹痛腹胀、纳呆食少、情志抑郁分为无、轻度、中度、重度4个级别，分别计0、2、4、6分；次症恶心呕吐、神疲乏力、口苦咽干亦分为无、轻度、中度、重度4个级别，分别计0、1、2、3分；主症评分与次症评分之和为中医症候积分。

1.4.5 血浆血管生成因子水平 分别于治疗前后抽取所有患者晨起空腹外周静脉血3 ml并置于真空干燥血浆分离采血管，以 3 000 r/min 的速率离心 5 min（离心半径 10 cm），吸取上层血浆保存待测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）、英国Abcam（艾博抗）公司生产的试剂盒检测血浆VEGF、bFGF、PDGF水平，主要检测步骤如下：（1）在96孔板中逐孔加入标准品和待测血浆，之后顺序加入抗体、亲和素及显色剂并置于37 ℃恒温箱中充分孵育与反应；（2）孵育与反应完成后加入终止液，并采用酶标仪读取450 mm波长光密度（OD）值；（3）以标准品构建标准曲线并换算每孔待测样品浓度。所有患者血液标本于广西中医药大学第一附属医院采集完成，离心及检测等于广西中医药大学科学实验中心完成。

1.4.6 毒副作用和/或并发症发生情况 观察所有患者毒副作用和/或并发症发生情况以进行安全性评价，包括发热、反酸、呕吐、便秘、肝功能损伤、肾功能损伤、出血及栓塞综合征等。

1.5 随访 TACE术后当天开始对所有患者进行电话随访，随访截止时间为患者出现PD或完成整个疗程（12周），平均随访时间为（207.5±28.4）d。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学处理，计量资料以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验；采用Kaplan-Meier生存曲线及Log-rank 检验分析PFS。检验水准α=0.05（双侧）。

2 结果

2.1 近期疗效 两组患者均完成整个疗程及随访，无一例脱落或失访。对照组、治疗组患者ORR分别为42.2%（19/45）、53.3%（24/45），两组患者ORR比较，差异无统计学意义（χ2=1.113，P=0.291）；对照组、治疗组患者DCR分别为88.9%（40/45）、86.7%（39/45），两组患者DCR比较，差异无统计学意义（χ2=0.104，P=0.748）。两组患者近期疗效详见表2，典型病例TACE术前后目标病灶变化见图1。

表2 两组患者近期疗效〔n（%）〕Table 2 Short-term curative response in the two groups

图1 1例肝郁脾虚型原发性肝癌患者TACE术前后增强MRI检查结果Figure 1 Pre- and post-TACE enhanced MRI images of one primary liver cancer patient with liver depression and spleen deficiency syndrome

2.2 PFS 两组患者随访过程中无一例因其他疾病或意外死亡，截止末次随访对照组、治疗组中各有3例患者仍未出现PD。对照组、治疗组患者中位PFS分别为3.6〔95% CI（2.5，4.6）〕、5.9〔95% CI（3.9，7.8）〕个月，两组患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线比较，差异有统计学意义（χ2=4.32，P=0.043，见图2）。

2.3 血清甲胎蛋白水平及KPS评分 两组患者治疗前血清甲胎蛋白水平、KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而治疗组患者治疗后血清甲胎蛋白水平低于对照组，KPS评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；与治疗前相比，两组患者治疗后血清甲胎蛋白水平降低，KPS评分升高，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者治疗前后血清甲胎蛋白水平及KPS评分比较（±s）Table 3 Comparison of serum AFP level and KPS score between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后血清甲胎蛋白水平及KPS评分比较（±s）Table 3 Comparison of serum AFP level and KPS score between the two groups before and after treatment

注：KPS=Karnofsky；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 甲胎蛋白（ng/L） KPS评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 883.9±60.6 631.8±32.7a 72.0±5.5 75.3±6.7a治疗组 45 873.7±59.3 589.9±44.5a 72.7±8.1 80.6±7.5a t值 0.806 5.090 0.115 3.535 P 值 0.442 ＜0.001 0.257 ＜0.001images/BZ_73_796_746_818_776.png

2.4 中医症候积分 两组患者治疗前腹痛腹胀、纳呆食少、情志抑郁、恶心呕吐、神疲乏力、口苦咽干评分及中医症候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而治疗组患者治疗后腹痛腹胀、纳呆食少、情志抑郁、恶心呕吐、神疲乏力、口苦咽干评分及中医症候积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；与治疗前相比，两组患者治疗后腹痛腹胀、纳呆食少、情志抑郁、恶心呕吐、神疲乏力、口苦咽干评分及中医症候积分降低，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 血浆VEGF、bFGF、PDGF水平 两组患者治疗前血浆VEGF、bFGF、PDGF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而治疗组患者治疗后血浆VEGF、bFGF、PDGF水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；与治疗前相比，两组患者治疗后血浆VEGF、bFGF水平及治疗组患者治疗后血浆PDGF水平降低，而对照组患者治疗后血浆PDGF水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

图2 两组患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线Figure 2 Kaplan-Meier curve of PFS in the two groups

表4 两组治疗前后中医症候积分比较（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the two groups before and after treatment

表4 两组治疗前后中医症候积分比较（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the two groups before and after treatment

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 腹痛腹胀 纳呆食少 情志抑郁治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 3.4±1.5 2.0±1.3a 3.4±0.5 1.9±0.6a 2.3±1.4 1.8±0.5a治疗组 45 3.2±1.0 1.5±1.0a 3.2±0.8 1.7±0.3a 2.6±1.2 1.4±0.4a t值 0.744 2.045 1.442 2.000 1.091 4.191 P值 0.459 0.041 0.159 0.048 0.278 ＜0.001images/BZ_73_1148_1957_1169_1987.pngimages/BZ_73_1711_1957_1732_1987.png组别 恶心呕吐 神疲乏力 口苦咽干 中医症候积分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 0.9±0.4 0.6±0.3a 1.4±0.5 1.3±0.6a 1.6±0.8 0.8±0.4a 12.9±4.1 8.4±3.1a治疗组 0.8±0.5 0.5±0.1a 1.6±0.9 0.9±0.7a 1.6±0.7 0.5±0.3a 13.3±3.1 6.7±2.8a t值 1.048 2.121 1.303 2.910 ＜0.001 4.025 0.522 2.730 P值 0.300 0.037 0.196 0.005 1.000 ＜0.001 0.603 0.008images/BZ_73_882_2315_903_2344.pngimages/BZ_73_1343_2315_1365_2344.pngimages/BZ_73_1811_2315_1832_2344.png

表5 两组患者治疗前后血浆VEGF、bFGF、PDGF水平比较（±s，ng/L）Table 5 Comparison of plasma levels of VEGF，bFGF，and PDGF between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后血浆VEGF、bFGF、PDGF水平比较（±s，ng/L）Table 5 Comparison of plasma levels of VEGF，bFGF，and PDGF between the two groups before and after treatment

注：VEGF=血管内皮生长因子，bFGF=碱性成纤维细胞生长因子，PDGF=血小板衍生生长因子；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 VEGF bFGF PDGF治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 471.1±99.6 459.0±132.1a 175.2±25.8 143.7±21.5a 1 988.5±538.7 2 361.0±861.1a治疗组 45 458.2±93.6 407.7±97.6a 167.0±23.1 126.4±20.1a 2 167.9±339.2 1 975.5±805.5a t值 0.633 2.095 1.588 3.943 1.896 2.193 P值 0.528 0.039 0.116 ＜0.001 0.061 0.031images/BZ_73_1090_2867_1112_2897.pngimages/BZ_73_1683_2867_1704_2897.png

2.6 毒副作用和/或并发症发生情况 两组患者中无一例出现严重过敏反应、栓塞综合征及死亡。对照组患者出现发热16例，恶心呕吐19例，一过性肝损伤13例，毒副作用和/或并发症发生率为84.4%（38/45）；治疗组患者出现发热13例，恶心呕吐18例，一过性肝损伤12例，毒副作用和/或并发症发生率为73.3%（33/45）。两组患者毒副作用和/或并发症发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.668，P=0.197）。

3 讨论

作为发病率和致死率（五年生存率不到5%）均位居前列的恶性肿瘤，原发性肝癌的防治一直是我国肿瘤防治工作的重点和难点。目前，临床主要通过肝部分切除和肝移植治疗原发性肝癌[12]，但由于大多数原发性肝癌被发现时已属中晚期并失去了手术机会，因此肝部分切除和肝移植仅能使少数原发性肝癌患者最终受益；此外，由于放疗、化疗（如顺铂、干扰素、阿霉素、卡培他滨等）对晚期原发性肝癌的治疗效果并不理想，因此原发性肝癌的治疗一直是一个十分棘手的问题。TACE术作为中晚期不可手术的原发性肝癌患者的首选局部治疗措施，能在一定程度上使部分患者获益，但TACE术存在肝功能异常、复发率高、需多次手术、患者耐受性和依从性较差等问题[13]，因此，针对中晚期原发性肝癌患者的治疗及TACE术存在的问题而进行中医药治疗研究具有重要临床意义。

研究表明，肿瘤患者新生血管生成相关信号通路总是处于高表达及激活状态，并可导致正常或静止的血管持续萌芽新的血管以支持不断扩大的肿瘤生长[14]。大量血管内皮生长因子、凝血酶敏感蛋白、成纤维细胞生长因子等共同组成了原发性肝癌的血管微环境，这使得大量毛细血管萌芽、活化并导致肿瘤的快速生长[15]。因此，肝癌细胞不断诱导大量血管生成因子并使相关信号呈高表达，而大量肿瘤相关新生血管生成又进一步为肝癌细胞提供了快速生长的能量和条件，二者相互作用并在促使肝癌细胞增殖的同时构成了有利于肝癌细胞增殖、分化和迁移的血管微环境。

中医学理论认为，原发性肝癌属“癌毒”范畴，主要与肿瘤组织及其所处的血管微环境破坏人体脏腑气血平衡有关，病因病机可以概括为“虚”“痰”“瘀”“毒”，即由于人体气血阴阳亏虚，痰浊、水饮、气滞、血瘀等夹杂、交融而导致原发性肝癌。“脾主运化，肝主疏泄”，中医学认为的“肝郁脾虚”的病因病机与病理学认为的由血管生成因子、大量肿瘤相关新生血管生成构成的能诱导肿瘤细胞增殖、分化的血管微环境有许多共同之处，而癥瘕积聚正是“肝郁脾虚”后多种病理产物瘀结日久的结果[16]，因此，原发性肝癌的血管微环境的病因病机也可概括为“痰”“瘀”“虚”。此外，TACE术由于栓塞肝动脉而导致的肝动脉血流异常及患者出现的纳呆、恶心等症状正是“肝郁脾虚” 加重的重要表现[17]。对于原发性肝癌，中医治则为祛邪与扶正相结合，治法主要包括清热解毒、活血化瘀、温阳散寒、健脾理气、扶正固本等，治疗的主要目的是要改善肿瘤组织所处的血管微环境，调节机体免疫和血管内皮功能并抑制肿瘤相关新生血管生成及进展，最终达到有效改善患者临床症状和预后的目的[18]。

全国名老中医荣远明在原发性肝癌的诊治方面具有独特的理论体系并积累了丰富的临床经验，其认为原发性肝癌应注重从肝与脾的关系进行论治：原发性肝癌的主要病机为肝气郁滞、脾失健运而导致中焦气机升降不利、胆腑郁热、三焦水道不利，加上木郁乘土引起的气滞、血瘀、湿停等，属“本虚标实，虚实夹杂，日久化生癌毒”之证，治疗上当以健脾疏肝、清热利湿、化瘀散结为大法。敷和备化方中柴胡疏肝解郁、人参健脾益气，为君药；香附疏肝解郁、当归养血活血、白芍柔肝止痛、白术健脾祛湿、枳实破气消积、茯苓渗湿利痰，为臣药；生姜降逆止呕、（姜）半夏燥湿祛痰、三七活血化瘀、茵陈清肝泄热、白花蛇舌草消癌抗肿、莪术破血止痛、鳖甲软坚散结，为佐药；牛膝引药下行、甘草调和诸药，为使药；全方诸药配伍，具有疏肝理气、健脾养血、祛痰利湿、扶正祛邪功效，可使肝木复敷和之性，脾土复备化之职，从而达到标本兼治、调理中焦的目的，用治原发性肝癌可有效改善患者生活质量及免疫功能，有利于提高患者生存质量[6-7]。

现代药理学研究表明，敷和备化方中多味中药均具有改善肿瘤血管微环境、诱导细胞分化及抑制肿瘤细胞活性等作用，如人参主要有效成分人参皂苷Rh3可抑制内皮祖细胞的血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号级联及血管生成，中断细胞增殖信号介导的VEGF 依赖性多重信号级联[19]；白花蛇舌草的主要有效成分白花蛇舌草多糖能够逆转肿瘤相关巨噬细胞促瘤表型并抑制肿瘤相关巨噬细胞的促血管生成作用[20]；苦参的主要有效成分苦参碱能够诱导人肝癌HepG2细胞分化[21]；甘草能阻止肝内脂肪蓄积、抑制肝炎表面抗原产生并调节体内免疫细胞。因此，敷和备化方能够从多环节、分阶段、多靶点、多通路对原发性肝癌及其血管微环境发挥作用。

本研究结果显示，两组患者ORR、DCR间无统计学差异，而两组患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线间存在统计学差异，表明敷和备化方联合TACE术能在一定程度上延长肝郁脾虚型原发性肝癌患者PFS；但本研究中两组患者PFS与既往研究结果[22]相比并未明显延长，分析其原因可能与本研究样本量较小、随访时间较短有关。本研究结果还显示，治疗组患者治疗后血清甲胎蛋白水平，腹痛腹胀、纳呆食少、情志抑郁、恶心呕吐、神疲乏力、口苦咽干评分及中医症候积分，血浆VEGF、bFGF、PDGF水平均低于对照组，而KPS评分高于对照组，提示敷和备化方联合TACE术能有效改善肝郁脾虚型原发性肝癌患者临床症状及肿瘤相关血管微环境，降低血清肿瘤标志物及血浆血管生成因子水平，提高患者生活质量，分析其原因为：敷和备化方是全国名老中医荣远明针对原发性肝癌患者肝郁脾虚状态及TACE术后情况所创立的方剂，该方剂从机体内环境出发，能从临床症状、原发病、机体功能等方面进行综合调理。

研究表明，TACE术后一过性肝损伤的发生原因主要涉及以下3个方面：（1）TACE术中所用化疗药物杀伤肿瘤细胞后大量肿瘤细胞内源物质释放至外周循环系统，进而导致肝脏细胞内环境在短时间内遭破坏且不适宜正常肝细胞存活；（2）TACE术中超选择性亚肝段动脉栓塞导致部分正常肝组织供血受影响、正常肝细胞无法得到充足的血供[23]；（3）TACE术后肿瘤组织血供减少90%～95%的同时，正常肝实质血供减少35%～40%，导致肝功能尤其是蛋白质合成功能障碍[24]。本研究中对照组、治疗组患者分别有13、12例出现一过性肝损伤，并主要表现为短时间内丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素水平升高及低蛋白血症，但均在TACE术后3周内缓慢恢复至正常，这主要与TACE术后3周正常肝组织侧支循环代偿、受栓塞影响的正常肝组织血供恢复、受影响的肝细胞被正常肝细胞取代、肝细胞内环境恢复正常等有关[25]。需要指出的是，笔者还发现部分患者TACE术后一过性肝损伤的发生与其肿瘤体积、术前肝功能及超选择栓塞程度有关，因此对于肿瘤体积过大、术前肝功能较差的原发性肝癌患者，应制定合理的栓塞方案，尽量避免栓塞正常肝组织供血动脉，以减少一过性肝损伤甚至永久性肝损伤的发生。

对于TACE术后一过性肝损伤等毒副作用和/或并发症，全国名老中医荣远明有一定独到见解：（1）TACE术在“以毒攻毒”的同时会损伤肝胆、脾胃功能，进而使肝胆失于条达，气机郁滞，因此可将化疗药物毒副作用、介入栓塞手术创伤视作一种“邪气”；（2）“气为血之帅”“气滞则血瘀”“气有余便是火”，肝胆失于条达、气机郁滞可导致机体津液输布失常，聚而成湿并与肝胆郁热互结，导致湿热困阻中焦；（3）TACE术后患者脾胃受损，脾失升清，胃失和降，清浊相混而引发发热、腹胀、腹痛、恶心呕吐、黄疸等栓塞综合征，治疗上应以疏肝健脾、和胃消痞、化瘀散结、清热利湿为法，俾使肝木复敷和之性，脾土复备化之职。本研究结果显示，两组患者中无一例出现严重过敏反应、栓塞综合征及死亡，且两组患者包括一过性肝损伤在内的毒副作用和/或并发症发生率间无统计学差异，提示敷和备化方能用于肝郁脾虚型原发性肝癌患者TACE术后安全性较高，其原因与敷和备化方的疏肝解郁、清热利湿、行气活血功效有利于改善TACE术后肝脏代偿功能等有关，而调节VEGF、bFGF、PDGF也可能是其作用机制之一。

综上所述，敷和备化方联合TACE术能在一定程度上延长肝郁脾虚型原发性肝癌患者PFS，同时能有效改善患者临床症状及肿瘤相关血管微环境，降低血清肿瘤标志物及血浆血管生成因子水平，有利于提高患者生活质量，且安全性较高，值得临床推广使用和进一步深入研究；但由于肿瘤是多种肿瘤相关微环境共同作用的结果，从某一角度或层面出发并不能完全解释中药复方对肿瘤的治疗效果，因此今后仍需行大样本量真实世界研究及相关基础研究而进一步阐明敷和备化方治疗肝郁脾虚型原发性肝癌及预防TACE术后复发的作用机制，推动中医药防治肿瘤研究进程。

本文无利益冲突。