细胞角质蛋白19片段抗原21-1、鳞状细胞癌抗原和糖类抗原153联合检测对宫颈癌的诊断价值△

阿衣西布卫·库尔班，战英杰，王景，董志红

新疆医科大学附属肿瘤医院体检与健康管理科，乌鲁木齐 830011

宫颈癌是一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤，在女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌，为女性第二大恶性肿瘤、生殖系统第一大恶性肿瘤[1]。目前宫颈癌的发病率仍逐年上升，发病趋于年轻化，是妇科疾病中致死率较高的一种[2-3]。因此，早期诊断对宫颈癌的治疗及预后具有极大的帮助，而肿瘤标志物具有重现性好、易于检测等特点，在肿瘤的筛查和诊断中具有重要作用。血清鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）作为一种特异性较好的宫颈癌标志物，已广泛应用于宫颈癌的诊断中[4]。但单项血清SCCA检测诊断宫颈癌的灵敏度较低，不利于宫颈癌的检出[5]。研究表明，血清细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）提示机体恶变，糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）多用于卵巢癌预后的判断[6]。刘馨和白艳香[7]的研究显示，SCCA在卵巢癌早期诊断中的特异度较低，而在宫颈癌患者中有较高的阳性率。有研究指出，多项肿瘤标志物联合检测可以提高宫颈癌的诊断效能[8]。本研究探讨血清CYFRA21-1、SCCA和CA153联合检测对宫颈癌的诊断价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2017年6月至2018年6月于新疆医科大学附属肿瘤医院就诊的60例宫颈癌患者，作为宫颈癌组。纳入标准：①符合《宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南（试行）》[9]中宫颈癌的诊断标准，并经病理学检查确诊；②未服用激素类药物；③未接受过手术、放疗或化疗；④年龄为20～65岁；⑤入院前作息饮食规律，未吸烟、饮酒或使用非法药物。排除标准：①合并严重肝肾功能障碍；②妊娠或哺乳期女性；③合并其他子宫疾病；④合并严重感染性疾病。60例患者中，病理类型：鳞状细胞癌52例，腺癌7例，腺鳞癌1例；临床分期：Ⅰ期47例，Ⅱ期13例；肿瘤直径：＜4 cm 39例，≥4 cm 21例。另选择同期90例健康体检者作为对照组。两组研究对象的年龄、孕次、产次、绝经情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有研究对象及家属均对本研究知情并签署知情同意书。

表1 两组研究对象的基线特征

1.2 检测方法

抽取两组研究对象的静脉血2～3 ml，2 h内常规离心，保留血清并低温保存待检。采用微粒子发光法检测血清CYFRA21-1、SCCA、CA153水平，仪器为雅培i2000SR型全自动免疫分析仪，参照试剂使用说明进行操作。

1.3 观察指标

记录并比较宫颈癌组和对照组的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平，分析CYFRA21-1、SCCA和CA153单独及联合检测对宫颈癌的诊断价值。联合诊断时CYFRA21-1、SCCA或CA153任意一项指标阳性即判断为阳性。灵敏度=真阳性例数/（真阳性+假阴性）例数×100%，特异度=真阴性例数/（真阴性+假阳性）例数×100%，阳性预测值=真阳性例数/（真阳性+假阳性）例数×100%，阴性预测值=真阴性例数/（真阴性+假阴性）例数×100%，准确度=（真阳性+真阴性）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价诊断效能，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），并应用约登指数寻找最佳截断点，采用DeLong法比较不同AUC的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平的比较

宫颈癌组患者的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 两组研究对象血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平的比较（±s）

表2 两组研究对象血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平的比较（±s）

组别宫颈癌组（n=6 0）对照组（n=9 0）t值P值C Y F R A 2 1-1（p g/m l）4.7 7±1.8 6 3.3 4±0.8 7 6.3 3 5 0.0 0 0 S C C A（n g/L）1.5 4±0.8 7 0.9 8±0.4 6 5.1 3 0 0.0 0 0 C A 1 5 3（μ g/L）9.7 8±3.9 8 6.7 9±2.5 4 5.6 1 9 0.0 0 0

2.2 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153单独及联合检测诊断宫颈癌的ROC曲线

ROC曲线分析结果显示，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153均对宫颈癌具有较高的诊断效能，其 AUC 分别为 0.829（95% CI：0.758～0.885）、0.744（95% CI：0.666～0.811）和 0.803（95% CI：0.734～0.866），两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。血清CYFRA21-1、SCCA和CA153联合诊断宫颈癌的AUC为0.929（95% CI：0.875～0.964），明显高于血清CYFRA21-1、SCCA、CA153单独诊断的结果，差异均有统计学意义（Z=3.035、3.953、3.917，P＜0.01）。约登指数提示血清CYFRA21-1、SCCA和CA153单独诊断宫颈癌的最佳截断点分别为4.21 pg/ml、1.59 ng/L和8.81 μg/L。（图1）

图1 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153单独及联合检测诊断宫颈癌的ROC曲线

2.3 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153单独及联合检测对宫颈癌的诊断效能

血清CYFRA21-1、SCCA和CA153联合检测诊断宫颈癌的准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为88.00%、81.67%、92.22%、87.50%和88.30%，其灵敏度高于CYFRA21-1、SCCA和CA153单独诊断的结果，准确度和阴性预测值均高于SCCA、CA153单独诊断的结果，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153单独及联合检测对宫颈癌的诊断效能（%）

3 讨论

宫颈癌是在全球女性中仅次于乳腺癌和结直肠癌的第3个常见的恶性肿瘤，是最常见的女性生殖道恶性肿瘤。据统计，全世界每年新发宫颈癌病例近50万，约20万女性死于宫颈癌，中国每年新发病例达13万多，且年轻患者的比例逐渐上升[2-3]。人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是宫颈癌的主要危险因素，HPV感染的女性宫颈癌发病风险是无HPV感染女性的217倍[10]。由于早期宫颈癌患者无明显临床症状，且发病比较缓慢，一旦发现往往错过最佳的诊疗时机，给患者的生命健康带来严重的不良影响。因此，早期诊断对于宫颈癌的早治疗和预后改善极其重要[11]。肿瘤标志物在正常人的体内含量极低，但在肿瘤患者体内的含量却较高，因其检测操作简便，易于被患者接受，可对宫颈癌患者进行早期诊断[12]。但单个肿瘤标志物诊断宫颈癌的灵敏度常常较低。本研究通过血清CYFRA21-1、SCCA和CA153联合检测对宫颈癌进行诊断，分析其诊断效能。

肿瘤标志物主要指特征性存在于恶性肿瘤或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，能够反映肿瘤的发生和发展[13]。SCCA是特异度较高的鳞状细胞癌标志物，临床上常用于鳞状细胞起源的恶性肿瘤的诊断，由于宫颈癌最多见的病理类型为鳞状细胞癌，故临床上常用SCCA作为宫颈癌的诊断标志物[14]。研究表明，SCCA还与宫颈癌的分期密切相关[15]。CA153在细胞黏附及细胞与细胞、细胞与基质间的相互作用中具有重要意义，能够促进恶性肿瘤细胞与正常细胞分离，抑制T淋巴细胞和淋巴因子杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤的发展与转移[16]。CA153属于广谱的糖类抗原肿瘤标志物，在多种肿瘤中均有表达，目前主要用于乳腺癌的诊断和治疗，但在宫颈癌、卵巢癌、原发性肝癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌等多种肿瘤中也常常升高[17]。CYFRA21-1是角蛋白家族成员，分布于正常组织表层，机体出现恶性病变时，蛋白酶激活，加速细胞降解，促使大量角蛋白片段进入血液，上调CYFRA21-1的表达[18]。虽然血清 CYFRA21-1、SCCA和CA153检测能够在一定程度上诊断宫颈癌，但其灵敏度较低，并不能对宫颈癌做出较准确的诊断。

本研究比较了宫颈癌组和对照组的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平，结果显示，宫颈癌组患者的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平均明显高于对照组（P＜0.01），表明宫颈癌患者的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平均升高。因此，可以应用血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平对宫颈癌进行早期诊断。ROC曲线分析结果显示，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153均对宫颈癌具有较高的诊断效能，利用约登指数计算的最佳截断点进行评估，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153联合诊断宫颈癌的AUC高于各项指标单独诊断的结果，联合诊断的灵敏度高于各项指标单独诊断的结果，表明血清CYFRA21-1、SCCA和CA153联合检测能够提高诊断宫颈癌的灵敏度，有助于宫颈癌的准确诊断。Li等[19]的研究亦指出，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153联合诊断宫颈癌具有较高的灵敏度，可用于宫颈癌的诊断和预后评价，与本研究结果相似。有研究证实，多数肿瘤标志物在正常人体内亦存在，虽然在质和量上存在明显差异，却又存在交叉、界限模糊[20]。因此，单个肿瘤标志物诊断时灵敏度常常较低，致使宫颈癌的诊断准确度较低。此外，在检测过程中不可避免地会出现一定的误差以及各项因素的干扰，导致诊断的准确度下降，灵敏度较低[21]。但当血清CYFRA21-1、SCCA和CA153联合检测时，相互间具有协同作用，某一指标出现误差时可以由其他的指标弥补，从而增加了宫颈癌诊断的准确度，提高了灵敏度。因此，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153联合诊断宫颈癌的效能高于各项指标单独检测。有研究表明，多种肿瘤标志物联合诊断宫颈癌的准确度与灵敏度更高[22-23]，与本研究结果一致。

综上所述，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153联合诊断宫颈癌具有较高的灵敏度，可作为宫颈癌诊断的有效指标。