术前单核细胞计数对海南省结直肠癌患者预后的预测价值分析△

崔美琦，杨涛，徐睿，杨彤欣，薛天慧，颜兵#

解放军总医院海南医院1门诊部，2肿瘤科，海南 三亚 572000

人体免疫系统的功能状态和系统炎症反应对某些肿瘤患者的预后具有重要影响[1-2]。研究表明，术前血常规中某些细胞成分的变化与多种肿瘤患者的预后有关[3-8]。结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤[9]，其发病存在一定的地域差异。本课题组的前期研究发现海南省部分地区的胃肠道恶性肿瘤患者具有不同于其他地区患者的临床特征[10]。然而，该地区患者的术前血常规检测是否存在某些细胞成分的变化及此种变化对患者预后的判断是否存在价值尚未见报道。基于此，本研究对术前单核细胞计数（monocyte count，MON）对海南省结直肠癌患者预后的预测作用进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月至2017年12月于解放军总医院海南医院收治的结直肠癌患者的临床资料，其中，海南省内患者是指户籍为海南省各县市且长期居住于本地的患者，海南省外患者是指户籍为海南省外且非长期居住于本地的患者（居住情况根据患者住院病历的个人史进行回溯）。纳入标准：①均经手术病理证实；②临床资料较完整。排除标准：①复发癌、双原发癌和原位癌；②术前接受过放疗、化疗、靶向治疗等新辅助治疗；③术前未进行血常规检测或血常规检测时间超出预定时间范围（大于1个月）；④术前合并明显的感染、出血、应激、梗阻等病症或存在处于未控制状态的其他基础疾病，影响血常规检测结果；⑤术后失访。根据纳入和排除标准，本研究共纳入138例结直肠癌患者，其中，男85例，女53例；省内患者95例，省外患者43例。所有患者的年龄为20～85岁，平均年龄为（59.65±13.00）岁。随访时间为1～65个月，平均随访时间为（31.26±17.03）个月。

1.2 资料收集

收集全部患者术前1个月内血常规中的MON、术前肿瘤标志物[癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）]水平及性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤细胞分化程度、TNM分期[11]、肿瘤最大径[12]、阳性淋巴结数目等临床资料。

1.3 观察指标及随访

比较海南省内外结直肠癌患者的临床特征，尤其是海南省内外患者的术前MON情况。分析术前MON对海南省结直肠癌患者预后的预测价值及患者生存的影响因素。对全部患者常规进行术后随访，术后1～2年每3个月随访1次，术后2年以上每半年随访1次。无进展生存期（progressionfree survival，PFS）定义为自术后至肿瘤复发、转移（经影像学资料证实）或患者死亡的时间。随访截止时间为2018年10月30日。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，经方差齐性检验后采用独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；结直肠癌患者预后影响因素的分析采用Cox比例风险回归模型（多因素分析采用向前LR法）；采用ROC曲线分析术前MON对结直肠癌患者PFS的预测价值；生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制，生存情况的比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 海南省内外结直肠癌患者临床特征的比较

海南省内外结直肠癌患者的年龄、术前MON比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；海南省内外结直肠癌患者的性别、肿瘤位置、肿瘤细胞分化程度、CEA状态、CA19-9状态、T分期、肿瘤最大径、N分期、阳性淋巴结数目、M分期、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。其中，海南省内患者术前的MON高于海南省外患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 海南省内外结直肠癌患者临床特征的比较（n=138）

2.2 术前MON对结直肠癌患者预后的预测价值

ROC曲线分析结果显示，当以0.45×109/L为最佳临界值时，术前MON预测结直肠癌患者PFS的灵敏度为68.00%，特异度为57.00%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.68（95% CI：0.54～0.74）（P＜0.01）（图1）。术前MON≥0.45×109/L的结直肠癌患者的PFS情况差于＜0.45×109/L的结直肠癌患者，差异有统计学意义（Log-rank=6.988，P=0.008）。

2.3 结直肠癌患者预后的影响因素分析

图1 术前MON诊断138例结直肠癌患者PFS的ROC曲线

单因素分析结果显示，海南省内外情况、CA19-9状态、N分期、M分期、TNM分期、阳性淋巴结数目、术前MON均可能与结直肠癌患者的预后有关（表2）。将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素分析，结果显示，阳性淋巴结数目和术前MON是结直肠癌患者预后的独立影响因素（P＜0.05）（表3）。生存曲线分析结果显示，海南省外结直肠癌患者的PFS情况优于海南省内结直肠癌患者，差异有统计学意义（Log-rank=4.546，P=0.033）。

3 讨论

本研究发现，术前MON升高是结直肠癌患者预后不良的影响因素，海南省结直肠癌患者的术前MON明显高于省外患者，2年PFS也同样劣于省外患者，推测术前MON偏高可能是患者PFS较差的原因之一。

既往研究表明，对于经手术治疗的实体恶性肿瘤患者，术前血常规检测中某些细胞成分的变化及比值对患者的预后判断起到一定作用[3-8,13-22]。单核细胞是人体单核-巨噬细胞系统的重要组成部分，既往研究表明，在恶性肿瘤患者中，单核细胞的功能可能受到一定损害[23]；此外，外周血单核细胞亦被发现可能与肿瘤微环境中的相关巨噬细胞存在密切关联[24]，后者是人体抗肿瘤免疫的重要组成部分[25]。Matsuo等[17]通过对541例子宫内膜癌患者进行研究发现，术前MON升高（临界值定义为＞0.7×109/L）与肿瘤肌层侵犯、盆腔淋巴结转移、更高的TNM分期均呈正相关，且是更短PFS、总生存期（overall survival，OS）的独立预测因子。Tsai等[26]选取202例口腔癌患者进行研究，发现术前MON升高（临界值定义为＞0.75×109/L）与T4分期、淋巴结转移均呈正相关，且同样是更短PFS的独立预测因子。Bobdey等[27]对471例口腔癌患者的研究得出了类似结论，MON升高的临界值为＞0.50×109/L。Wen等[28]通过收集2000例乳腺癌患者的临床资料进行研究发现，MON升高（临界值定义为＞0.48×109/L）与患者更短的OS有关。相关研究发现，结直肠癌细胞可通过激活内皮单核细胞Ⅱ型多肽的方式引起淋巴细胞凋亡[29]。Shibutani等[30]通过对168例Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者进行研究发现，外周血MON与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）呈正相关，而高TAM患者的PFS明显更差，间接提示术前MON可能与患者的PFS有一定关系。Li等[31]的研究发现，高MON（临界值定义为＞0.35×109/L）预示结直肠癌患者的PFS和OS更差。Zhang等[32]通过对270例经病理证实的T3N0M0期术前未接受新辅助放化疗的直肠癌患者的临床资料进行研究发现，术前MON升高预示患者预后不良。Hu等[33]选取了117例结肠癌患者和93例直肠癌患者进行研究，结果发现，术前MON（临界值定义为＞0.505×109/L）与淋巴结转移、肝转移均呈正相关，且同样是患者5年OS的独立预测因子。本研究以0.45×109/L作为MON的临界值，同样发现术前MON≥0.45×109/L的结直肠癌患者的预后差，与既往相关研究结论基本一致[4,16-19,30-33]。

表2 138例结直肠癌患者预后影响因素的单因素分析

表3 138例结直肠癌患者预后影响因素的多因素分析

值得注意的是，关于术前血常规检测中不同成分的变化对结直肠癌患者预后作用的研究中，除MON外，更多地集中于术前淋巴细胞计数/MON比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）。Chan等[34]通过对1623例经手术治疗的结直肠癌患者进行研究发现，术前LMR较高的患者OS较好，LMR是其独立预后因子。Stotz等[35]通过对372例Ⅱ/Ⅲ期接受手术治疗的结直肠癌患者进行的研究得出类似结论，但不同之处在于这种现象仅见于Ⅲ期患者，且高LMR不能从基于5-氟尿嘧啶方案的化疗中获益。Lin等[36]通过对488例转移性结直肠癌患者进行研究发现，对于既往未接受治疗的患者而言，LMR可预测接受奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶方案（FOLFOX）化疗的患者的疗效。本研究中，术前MON单独预测结直肠癌患者预后的灵敏度和特异度均欠佳，提示未来可进一步探索术前MON联合淋巴细胞计数等其他参数对患者预后的预测价值。

综上所述，结直肠癌患者术前MON与预后有关，海南省结直肠癌患者的PFS较短，可能与术前MON偏高有一定关系。本研究存在一定缺陷，如样本数量偏少，可能导致结论存在一定偏差，未来需要在遵循严格纳入标准的条件下继续扩大样本量；随访时间较短，患者的5年生存率较高，特别是对于非晚期结直肠癌患者，术前MON对更长的PFS和OS是否具有预测作用，未来仍需进一步研究和验证。