右美托咪定局部用药对糖尿病足患者罗哌卡因坐骨神经阻滞半数有效浓度的影响

柯瑜君， 陈 鹭， 林文谦， 林献忠

清创术是治疗糖尿病足的主要方式[1]，超声引导下神经阻滞定位精确，阻滞成功率高，已被广泛应用于糖尿病足清创术。已有大量研究表明，右美托咪定复合罗哌卡因用于神经阻滞不仅可以减少罗哌卡因的用量，还能延长镇痛时间、提高镇痛质量[2-4]。但其是否可以安全有效的应用于糖尿病足患者，临床上鲜有报道。本研究拟通过序贯法测定罗哌卡因用于糖尿病足患者坐骨神经阻滞的半数有效浓度(median effective concentration，EC50)，并进一步研究右美托咪定复合罗哌卡因对其EC50的影响，为临床麻醉提供参考。

1 对象与方法

1.1对象 选取2018年1月—2019年9月择期行单侧下肢足踝部清创术的糖尿病足患者57例，男性41例，女性16例，年龄(70.3±9.6)岁(54～91岁)，ASA分级Ⅱ～Ⅲ级。纳入标准：年龄≥50岁，体质量指数(body mass index，BMI)18～28 kg/m2，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)≥6.5%。排除标准：局麻药物过敏史；穿刺部位皮肤感染或解剖变异；出凝血功能异常；服用镇静镇痛药物；存在持续心律失常、严重心动过缓或阿托品试验阳性。本研究已获医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署书面知情同意书。

采用计算机随机序列法将患者分成对照组(C组)和右美托咪定组(D组)。C组仅用罗哌卡因(批号：H201001047，瑞典AstraZeneca公司)行神经阻滞；D组使用不同浓度罗哌卡因和1 μg/kg右美托咪定(批号：H20183220，扬子江药业集团有限公司)的混合液作为神经阻滞用药。C组纳入患者26例，D组纳入31例，两组患者的一般资料比较差别无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2方法

1.2.1麻醉方法 患者术前均未用药，进入麻醉准备室，开放静脉，鼻导管吸氧，常规监测无创动脉血压、心电图、脉搏、血氧饱和度及呼吸频率。超声引导下神经阻滞均由熟练掌握该操作的同一名麻醉医师实施：(1)坐骨神经阻滞。患者取侧卧位，患侧在上，髋关节屈曲30°。腘窝处皮肤常规消毒，采用便携式超声仪(M-Turbo，美国SonoSite公司)10 MHz线阵探头引导。在腘动脉外侧浅面找到两个高回声、中央蜂窝状的圆形结构，即为胫神经和腓总神经，向近端追踪到坐骨神经分叉处为阻滞目标点，采用平面内技术进针，回抽无血后缓慢注入局麻药或混合液20 mL[5]。(2)隐神经阻滞。患者取仰卧位，大腿中部皮肤常规消毒，超声探头安置在大腿中间(髌骨上边界至腹股沟韧带连线中点)的内侧，垂直皮肤放置。在收肌管水平股动脉外侧识别隐神经，采用平面内技术进针，针尖到达隐神经处回抽无血后，缓慢注入0.5%罗哌卡因10 mL。

1.2.2麻醉效果评价 本研究中局麻药的配制和麻醉的实施及效果评价由3名有经验的麻醉医师承担。采用盲法，即实施麻醉和效果评价的麻醉医师不知道分组状况和所用罗哌卡因的浓度。注药后30 min内每隔5 min采用针刺法评估隐神经(膝关节前区、小腿内侧及内踝的皮肤)和坐骨神经(足底、足背的皮肤)支配区域的痛觉改变情况。痛觉评分标准：Ⅰ级为感觉未见异常，无阻滞；Ⅱ级为感觉减退，部分阻滞；Ⅲ级为无任何感觉，完全阻滞。若注药后30 min任一隐神经支配区域阻滞效果不全，则该患者剔除出本研究，相同的局麻药浓度应用于下一例患者。对神经阻滞效果不全的病例，加用舒芬太尼0.2 μg/kg静脉注射行强化麻醉，仍不能满足手术要求者，改行全身麻醉。采用序贯法进行试验。两组罗哌卡因的初始浓度均为0.5%，若注药后30 min内坐骨神经支配区域感觉阻滞完全，下一例患者则采用低一级浓度，反之则采用高一级浓度，相邻浓度之比为1∶1.2。为减少受试者数量又保证结果的普遍性，有连续8个上下交叉即停止试验。

1.2.3不良反应的观察与记录 观察和记录局部血肿、局麻药中毒、心动过缓(心率<50 min-1)、低血压(平均动脉压下降幅度大于基础值的20%)、低氧血症(血氧饱和度<90%)、过度镇静(Ramsay镇静评分>4分)等不良反应的发生情况。

2 结 果

2.1两组罗哌卡因EC50及95%可信区间 C组、D组不同浓度罗哌卡因的神经阻滞效果如图1所示。C组和D组的罗哌卡因EC50及其95%可信区间分别为0.26%(0.23%，0.29%)，0.22%(0.18%，0.25%)，D组显著低于C组(P<0.05)。神经阻滞效果不全的患者加用舒芬太尼辅助镇痛麻醉后均能顺利完成手术。

2.2不良反应情况 D组有7例(23%)患者出现心动过缓，显著高于C组的1例(4%)(P<0.05)，两组患者均未见局麻药中毒、低血压、低氧血症、过度镇静等不良反应。心动过缓的患者予静注阿托品0.5 mg后均恢复正常心率。

3 讨 论

右美托咪定作为高选择性α2-肾上腺素能受体激动药，具有多种药理特性与给药方式。近年来，右美托咪定作为局麻药佐剂用于神经阻滞取得越来越好的效果，不仅可以缩短起效时间、减少局麻药及镇痛药的用量，还可以延长术后镇痛时间、降低术后认知功能障碍的发生率[2-4]，而且可有效预防并减轻由于神经内注射局麻药所引起的神经损伤，具有抗炎与神经保护作用[6]。

本研究采用剂量为1 μg/kg的右美托咪定复合罗哌卡因用于糖尿病足患者的坐骨神经阻滞，结果发现D组罗哌卡因EC50为0.22%，较C组(0.26%)显著降低(P<0.05)。D组有7例患者出现心动过缓，未见其他不良反应。本研究提示，1 μg/kg右美托咪定应用于糖尿病足患者的坐骨神经阻滞较为安全，可在一定程度上降低罗哌卡因的EC50，但术中仍需严密监测患者的生命体征，对于术前合并晚期心脏传导阻滞或严重心功能不全的患者应谨慎使用。目前右美托咪定的镇痛作用机制尚不明确，其一方面可激活脑干蓝斑核的α2-肾上腺素能受体产生中枢性镇痛作用，另一方面可直接抑制Aδ和C传入神经纤维并抑制介导疼痛的Ih电流从而产生外周镇痛作用[7]。有研究表明，右美托咪定局部用药可显著延长罗哌卡因的阻滞时间，但静脉用药对阻滞时间没有明显影响，提示右美托咪定的局麻药强化作用很大可能是通过外周镇痛机制介导的[8]。

根据本研究结果，超声引导下罗哌卡因用于糖尿病足患者坐骨神经阻滞的EC50为0.26%(0.23%，0.29%)，与既往学者计算出的罗哌卡因用于老年患者坐骨神经阻滞的EC50为0.493%(0.417%，0.583%)存在较大差异[9]。一方面可能是由于糖尿病足患者微血管内皮细胞的增生肿胀与基底膜的增厚使其对局麻药的吸收减少[10]；另一方面，糖尿病足患者神经细胞中的高葡萄糖水平引起Na+-K+-ATP酶活性下降，导致对局麻药的敏感性增强[11]，因此相对较低的局麻药浓度即可达到预想的麻醉效果。

所有的局麻药均具有潜在的神经毒性，糖尿病患者对局麻药的敏感性增强，神经损伤的风险亦增加。动物研究显示，0.5%罗哌卡因即可导致糖尿病小鼠坐骨神经轴索变性和脱髓鞘改变[12]。临床上区域神经阻滞时，糖尿病患者的阻滞持续时间较非糖尿病患者延长，也在某种程度上提示其神经纤维传导能力的下降[13]。根据本研究结果，对于糖尿病足患者，相对较低的局麻药浓度即可达到预想的麻醉效果，联合使用1 μg/kg右美托咪定，可进一步减少局麻药的用量，还可能降低神经损伤的风险，这对糖尿病足患者是十分有益的。

本研究也存在局限性，采用针刺法评估神经分支的感觉阻滞情况过于主观，不同患者的痛阈存在差异，针刺无痛也并不能代表感觉神经纤维的完全阻滞。另外，本研究参照文献给予1 μg/kg右美托咪定局部用药，引起一定比例的患者出现心动过缓，心动过缓的发生率是否与右美托咪定的剂量存在相关性，以及对于病程较长的老年糖尿病足患者，该剂量右美托咪定的安全性都有待临床的进一步研究。

综上所述，联合使用1 μg/kg右美托咪定可降低罗哌卡因用于糖尿病足患者坐骨神经阻滞的EC50。