早期乳酸水平监测对血流感染相关脓毒性休克患者预后评价的价值

许镜清， 陈 晗， 李 俊， 尚秀玲， 吴佳芳， 于荣国

脓毒症和脓毒性休克是危重症患者的主要死亡原因之一[1]。血清乳酸水平升高被认为是脓毒性休克患者组织灌注受损的重要标志，即使未出现血压下降，患者也常伴有乳酸升高。复苏早期动脉血乳酸值及乳酸变化率对患者预后具有重要的预测意义[2-3]。2017年，欧洲危重病医学会(ESICM)与美国危重症医学会(SCCM)将脓毒症重新定义为“对感染发生的宿主反应失调导致的致命性脏器功能障碍”，并制定了新的“SEPSIS-3”诊断标准[4]。有研究证实，新的脓毒症定义中乳酸及乳酸清除率对于危重患者的预后仍具有良好预测意义[5]。但是，关于乳酸指标对于不同类型感染预后价值评估的相关研究目前仍较缺乏[6]。本研究拟在新的脓毒症定义框架下，评价复苏早期(<12 h)乳酸动态水平对ICU内血流感染所致脓毒性休克患者预后的预测价值。

1 对象与方法

1.1对象 采用回顾性研究的方法，收集2013年11月-2019年11月入住福建省立医院外科ICU的血流感染相关脓毒性休克患者42例。纳入标准(同时满足以下3条)：(1)符合国际共识定义的血流感染病例，包括原发性、继发性血流感染及导管相关性血流感染[7]；(2)临床疑似血流感染患者的首次血培养阳性的采血时间应在入ICU后；(3)符合脓毒症“3.0定义”的脓毒性休克标准，即存在脓毒症(存在怀疑或明确感染部位且SOFA评分急性上升≥2分)，且在充分液体复苏后，仍需血管活性药物维持MAP≥65 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，且乳酸>2 mmol/L[4]。排除标准(满足其中1条)：(1)特定原因未按照脓毒症及脓毒症休克治疗指南进行规范化治疗[8-9]；(2)乳酸动态指标缺失患者。

本研究通过福建省立医院医学伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1分组 因脓毒症休克患者病情进展快，病死率高，故以死亡作为终点事件进行分组，并参考同类文献以危重症急性期28 d作为预后分类终点。最终将所收集病例按28 d预后分为存活组和死亡组。

1.2.2治疗方案 所有入选患者在确诊后均按照脓毒症及脓毒性休克相关指南进行集束化治疗[8-9]，包括留取血培养和相关部位培养、感染部位引流、广谱抗生素使用、晶体液复苏、血管活性药物支持。根据病例严重程度，部分病例需进行肺保护性通气策略、肾脏替代治疗、糖皮质激素、输血等治疗。同时根据指南建议，进行动脉乳酸动态指标监测(电流计电极测量酶化学法。GEM Premier 3500血气分析系统，美国沃芬公司)及相关血流动力学指标监测。

1.2.3观察指标 (1)患者相关特征数据，包括年龄、性别、血培养菌群种类、血流感染来源；(2)患者危重程度指标：入组当日APACHE Ⅱ评分及SOFA评分、休克复苏开始后<12 h最高剂量去甲肾上腺素NEmax；(3)采集脓毒性休克复苏开始后0(初始)，6，12 h的动脉乳酸水平LacH0,LacH6,LacH12；(4)计算6，12 h的乳酸清除率：

LacClearH6=(LacH0-LacH6)/LacH0×100%

LacClearH12=(LacH0-LacH12)/LacH0×100%

通过比较两组间乳酸值及乳酸动态变化，判断乳酸动态测量对患者预后的评估意义；通过描绘乳酸指标受试者工作特征曲线(ROC曲线)比较ROC曲线下面积(AUC)，获得与患者预后相关性最好的乳酸指标。

2 结 果

2.1临床资料 本研究原纳入45例患者，2例因复苏初始阶段放弃治疗排除，1例因乳酸动态数值缺失排除，最终纳入42例患者；其中28 d死亡11例(26.19%)。在性别、年龄等基础资料及菌种、血流感染来源等方面，存活组与死亡组差别无统计学意义(表1)；而在入组患者危重程度方面，死亡组的APACHE Ⅱ评分及SOFA评分均升高，早期复苏去甲肾上腺素最大剂量也较高(表2)。

表1 两组患者的一般临床资料

表2 两组患者危重程度

2.2乳酸值及乳酸清除率 与存活组比较，死亡组复苏开始后LacH0,LacH6及LacH12均升高，而LacClearH6及LacClearH12均较低(表3)。

2.3乳酸值及乳酸清除率预测28 d预后的效能 通过不同乳酸指标的ROC曲线可得出(图1，2)：LacH0，LacH6，LacH12分别取阈值5.21，4.73，3.30 mmol/L时，可获得最大约登指数；LacClearH6，LacClearH12分别取0.13及0.21时具有最大约登指数。LacH12的AUC最大(0.868)，且在乳酸指标进行组间比较，LacH12较LacClearH6及LacClearH12的AUC比较有统计学意义(0.87vs0.66，P=0.042；0.87vs0.72，P=0.023)。具体数据比较见表4。

表4 不同时点乳酸值及乳酸清除率对28 d预后的评价

3 讨 论

严重感染所致脓毒症可导致组织氧代谢障碍，出现氧输送或利用障碍，而乳酸作为无氧代谢的产物，被认为是组织灌注不良的重要指标。研究证实，乳酸清除率是脓毒性休克预后的良好预测指标[10-11]，但这些研究均因研究时间问题，并非采用新的SEPSIS-3定义筛选病例。一项研究报告称，与旧定义相比，使用SEPSIS-3定义脓毒症休克使样本量减少了一半，且28 d死亡率升高[12]。因此，研究新的SEPSIS-3定义框架下的脓毒症患者中乳酸动力学的预后价值，将对临床医生在乳酸引导下的复苏产生正面的影响。Ryoo等的回顾性研究纳入75例符合SEPSIS-3定义的脓毒症患者，证明了6 h的乳酸水平及乳酸清除率是预后的良好预测指标[5]。即便本研究的目标患者与该文献有所差异(针对ICU内血流感染相关性脓毒症)，但也认为新脓毒症定义下的乳酸动态水平监测对患者预后依然有预测意义。

本研究结果表明，各时间点乳酸值较乳酸清除率的AUC更大，说明在与预后的关联性方面，乳酸的绝对数值较清除率更紧密。高的乳酸清除率说明了乳酸的产生速度低于乳酸的清除速度，说明了组织层面缺血缺氧的程度得到了改善，同时器官功能的改善也能加快乳酸的清除，而乳酸的绝对数值则更直接体现当时患者的整体器官功能状态。本研究中，死亡组的起始乳酸水平较存活组高(P=0.024)，说明起始的病情严重程度更高(APACHEⅡ评分、SOFA评分、去甲肾上腺素用量的差异也说明了这点)，而随着复苏的进展，死亡组乳酸水平未见明显下降，乳酸绝对值仍处于相对高水平状态，病情的严重程度未有缓解趋势，这也更能与患者不良预后相关联。在Ryoo等的研究中，6 h乳酸水平较6 h乳酸清除率能更敏感地预测患者的死亡风险[5]。本研究将乳酸监测时间延长到12 h，结果证明12 h的乳酸值较其他乳酸动态指标更能反应患者的死亡风险。值得注意的是，乳酸水平的变化是乳酸生成与实际清除间相互作用的结果。因此，血清乳酸水平的下降既可能是由于生成减少，也可以是清除增加，反之亦然。虽然肝脏在全身乳酸清除中起主要作用，但持续性高乳酸血症仅在休克合并急性肝功能重度衰竭或晚期肝硬化的情况下才与肝脏乳酸清除能力受损有关[13]。本研究中所纳入的患者均无严重肝功能异常，可能与纳入研究的时间点为休克早期有关。

因患者的危重程度高、免疫抑制及需要采取侵入性操作等，血流感染是ICU常见并发症之一。随着世界各地将导管相关性血流感染发病率作为ICU主要质控指标之一，血流感染发病率呈轻度下降趋势，但仍占ICU内感染的5.0%～20.0%，仅次于肺部感染及腹腔感染[6]；有研究表明，ICU内血流感染是死亡率最高的感染类型之一，ICU内血流感染的归因死亡率为24.8%～35.0%[14-15]，这也是本研究以ICU内血流感染作为目标人群的原因。先前关于血流感染的预后预测研究多以降钙素原下降程度作为指标[16-17]，但降钙素原的半衰期长达22～27 h，故不适合作为早期预测临床结局的指标。本研究证实在复苏早期阶段常规动态监测的乳酸及其变化趋势是ICU内血流感染的良好预后指标。

在新的脓毒症及脓毒性休克定义框架下，复苏早期的乳酸值及乳酸清除率均与ICU内血流感染性脓毒性休克患者的28 d死亡率相关；复苏后12 h的乳酸值与预后的关联程度较其他乳酸指标更好。这仍需更大型的前瞻性研究证实并确定相关指标阈值。

本研究存在以下局限性：(1)本研究属于回顾性观察研究，其结果支持指标的关联性，但无法直接证明存在因果关系；(2)数据从单中心采集，结果可能受中心治疗方式影响；(3)纳入病例数较少，相关预测指标阈值及其统计学特性会受到影响。故仍需多中心、大样本量的前瞻性研究进一步证实相关结论。