呼出气一氧化氮在不同年龄哮喘及哮喘性支气管炎患儿中的应用价值

陈巧彬， 郑晓颖， 熊丽君， 陈 琅, 缪长新

一氧化氮(nitric oxide, NO)具有多种生理功能，参与神经传导、血管舒张收缩以及免疫调节，呼出气一氧化氮(fractionated exhaled nitric oxide, FeNO)是内源性的NO，是Th2细胞介导的气道炎症标志物，在哮喘患者中，Th2型细胞因子(IL-13及IL-4)均会升高[1]。FeNO在呼吸系统疾病诊治中的作用越来越重要，在支气管哮喘、毛细支气管炎、嗜酸细胞支气管炎、哮喘-慢性阻塞性肺气肿重叠综合征、肺囊性纤维化等呼吸道疾病诊断及治疗的评估方面都具有重要的临床意义。例如在儿童过敏性哮喘中，FeNO值明显升高，予吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS)治疗后明显降低；肺囊性纤维化患者的FeNO值明显低于正常对照组[2-4]。因FeNO的检测具有简单、安全、无创、重复性好等优势，在儿童呼吸道疾病中的应用前景更为广泛。

1 对象与方法

1.1对象 收集哮喘及哮喘性支气管炎患儿176例，年龄5月～14岁。其中≥6岁105例，男性51例，女性54例，哮喘81例，哮喘性支气管炎24例；<6岁71例，男性40例，女性31例，哮喘43例，哮喘性支气管炎28例。诊断标准参照儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)[5]。排除支气管异物、先天性气道畸形等导致喘息的儿童。

1.2方法 检查仪器为纳库仑呼气分析仪(Sunvou-P100，无锡市尚沃医疗电子股份有限公司)，主要检测FeNO值。≥6岁的患儿因配合度高，采用在线潮气测定法，<6岁的患儿则采用离线潮气测定法。

2 结 果

2.1不同年龄段哮喘组和哮喘性支气管炎组间FeNO值的分析 ≥6岁患儿中，哮喘组的FeNO值明显高于哮喘性支气管炎组，两组差别有统计学意义(P=0.000 7)；<6岁患儿中，哮喘组的FeNO值也明显高于哮喘性支气管炎组，差别有显著意义(P=0.002)；在哮喘组中，≥6岁组与<6岁组FeNO值的差别也有统计学意义(P=0.036，表1)。

表1 不同年龄段哮喘组和哮喘性支气管炎组间FeNO值的比较

2.2不同年龄组FeNO的切点值 利用不同年龄组哮喘和哮喘性支气管炎患儿的FeNO值，分别绘制≥6岁组和<6岁组的ROC曲线，从ROC曲线图中选取某一点，使得在这一点时敏感度与特异度的总和最高，将其确定为切点值。≥6岁哮喘组的FeNO的切点值取23.5×10-9mol/L，其敏感度和特异度分别为75.3%及79.2%；<6岁哮喘组的FeNO的切点值取15.5×10-9mol/L，其敏感度和特异度分别为63.8%及67.9%(图1)。

3 讨 论

FeNO是一种内源性的NO，能够激活靶细胞引起平滑肌细胞松弛等一系列病理生理作用，嗜酸细胞、炎症因子都可以刺激上皮细胞产生NO，在许多呼吸道疾病中，可以通过检测FeNO的水平协助诊断。研究证实，FeNO的浓度与气道炎症细胞的数目等高度相关，尤其在嗜酸性粒细胞性气道炎症中高度表达[6]，在儿童中大部分哮喘的表型为过敏性哮喘，过敏性哮喘是Th2细胞为主介导的气道炎症反应[7]，伴有嗜酸细胞浸润，因此大部分儿童哮喘会表现出FeNO升高。儿童哮喘和哮喘性支气管炎均表现为反复的喘息、咳嗽，临床上难以鉴别。本研究旨在通过比较不同年龄组哮喘患儿及哮喘性支气管炎患儿的FeNO值，并研究不同年龄组诊断哮喘的FeNO的最佳切点值，比较此切点值在不同年龄组诊断中的敏感度及特异度，从而确定一个安全、无创、便于检测的指标用于儿童哮喘的诊断与鉴别诊断。

研究发现，不同年龄健康儿童的FeNO均值有一定的差别。我国一项多中心的研究显示，6～14岁健康儿童FeNO的均值为12×10-9mol/L[8]；有学者采用离线潮气测量法对51例1～5岁的健康儿童进行FeNO的测定，发现均值为7.1×10-9mol/L[9]；亦有研究表明，FeNO值与患者的年龄、身高存在明显的相关性[10]。本研究中，≥6岁哮喘患儿的FeNO值高于<6岁，可能与年龄有一定的相关性，且采集气体的方法不同对检测的数值也可能造成影响。本研究显示，≥6岁及<6岁哮喘儿童的FeNO值均明显高于同年龄组的哮喘性支气管炎儿童，且差别具有显著意义。因此FeNO对于各年龄组儿童哮喘和哮喘性支气管炎的鉴别诊断有重要的作用。研究表明，在哮喘发作期，FeNO值明显升高，当哮喘炎症控制，FeNO明显下降，说明检测FeNO对于哮喘治疗效果的判定亦有重要的作用[11]。有关成人的研究提示，FeNO还可以用于判断难治性哮喘的表型[12]。因此，FeNO对于反复喘息儿童中哮喘的诊断、治疗后的疗效判断均具有重要的意义。

本研究中，≥6岁的患儿以23.5×10-9mol/L作为切点值，诊断儿童哮喘的灵敏度为75.3%、特异度为79.2%；<6岁的患者以15.5×10-9mol/L作为切点值，诊断哮喘的灵敏度为63.8%、特异度为67.9%。在ATS指南中[13]，FeNO的切点值在儿科为(20～35)×10-9mol/L，>20×10-9mol/L表示存在部分嗜酸细胞性炎症，>35×10-9mol/L表示患儿为嗜酸细胞性哮喘。该指南对于不同年龄段患儿在切点值上并无区分。本研究将FeNO的切点值区分为≥6岁及<6岁两个年龄段，对于哮喘的判断更有帮助，但是两个年龄段喘息患儿的FeNO值均存在较大的交叉，有一定的假阳性及假阴性率。研究表明，儿童FeNO值的影响因素繁多，尤其对于小龄儿童，其生理发育因素、家庭因素及测量技术等均会对FeNO值产生影响[14]。因此，如果单纯将FeNO值作为儿童哮喘的判断标准，易导致漏诊或者误诊。临床上，除了FeNO值等气道炎症的指标外，建议侧重强调临床病史特点的重要性，如运动后咳喘、大笑或者大哭后喘息、无病毒感染情况下亦有突发的喘息、过敏性体质、家族哮喘史等，以便作出较为准确的判断，减少漏诊及误诊。

本研究还存在一定的局限性，某些患儿确诊为哮喘但FeNO值却不高，原因可能是患儿的表型是非过敏性哮喘，或近期使用全身或者吸入性糖皮质激素，或饮食因素等的影响。因此，对于临床症状典型、而FeNO值却较低的情况，应考虑患儿可能为非过敏性哮喘，建议进一步检查，如用肺泡灌洗液进行细胞分类，明确哮喘的表型。同时要注意的是嗜酸细胞性气道炎症对于激素治疗非常敏感，使用ICS后FeNO值很快下降，因此要在ICS使用前检测FeNO，以提高准确性，并注意检测前禁食。另外，有研究表明，过敏性鼻炎及鼻窦炎的患者也会对FeNO值产生一定的影响[15-16]，因此在FeNO的结果判读中要充分考虑到鼻炎的因素，但因儿童的鼻窦还未完全发育，较之成人，鼻窦炎造成的影响较小。

总而言之，FeNO的检测简单方便，无需患儿配合，能够较好地反应过敏性哮喘的气道炎症，尤其是对于小龄儿童，目前没有更为优势的检测方法能够协助诊断。随着FeNO检测病例的增多，相关数据进一步积累，检测方法进一步优化，FeNO在儿童哮喘诊断中将有更好的应用前景，但是，儿童哮喘FeNO值的影响因素众多，建议密切结合症状特点进行综合判断。