经鼻右美托咪定睡眠干预对老年结直肠癌患者术后康复的影响

江长城， 颜景佳， 李顺元， 曾景阳， 孙加晓， 谢文钦

随着我国人口老龄化，老年结直肠患者日益增多，如何促进老年患者的快速康复已成为临床医师关注的一个重要问题。围术期老年患者多见睡眠障碍[1]，睡眠障碍可导致患者神经-内分泌-免疫功能紊乱，痛觉易化，影响胃肠道功能恢复，术后谵妄发生率增加，从而影响患者快速康复。右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一种高选择性α2-肾上腺能受体激动剂,具有镇静、镇痛、抗焦虑的作用，而且具有呼吸抑制轻微的突出优点[2]。大量研究显示，静脉使用Dex可以改善睡眠，但睡眠过程中连续泵注给药给临床工作和患者的生活带来极大不便。本研究旨在探讨Dex鼻腔喷雾给药用于老年结直肠癌患者围术期睡眠干预，以促进其术后康复的安全性和有效性，为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1对象 收集2017年10-12月拟择期行腹腔镜结直肠癌手术的患者64例，男性42例，女性22例。纳入标准：(1)ASAⅠ～Ⅲ级；(2)年龄65～80岁；(3)18.5 kg/m2<体质量指数(body mass index,BMI)<25 kg/m2；(4)90 mmHg<收缩压<160 mmHg，60 mmHg<舒张压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，60 min-1<心率<100 min-1。排除标准：(1)心功能不全病史或超声心动图显示射血分数<55%；(2)二度Ⅱ型及三度房室传导阻滞；(3)合并活动性心脏病；(4)3月内发生过任何脑血管事件；(5)肝肾功能严重异常；(6)滥用麻醉性镇痛镇静药物；(7)长期服用镇静催眠药物；(8)既往过敏性鼻炎或鼻腔手术；(9)存在精神疾病、认知功能障碍或交流障碍等，无法正常沟通。剔除标准：(1)Miles手术；(2)术后入住ICU；(3)受试者自行退出。药物均由第三方人员配置，使用统一的注射器并编号，由给药操作人员按既定的患者药品编号给药。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均已知情同意，并签署同意书。

1.3观察指标 睡眠质量评分：应用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)在入院和出院进行2次睡眠质量评分；术后住院期间的谵妄发生情况：于术后每日8:00～9:00和21:00～22:00采用意识紊乱测试法(confusion assessmen method，CAM)进行2次谵妄评估，随访期间任意一次评估结果符合谵妄诊断标准即记为谵妄阳性；记录高血压、低血压、心动过速、心动过缓及呼吸抑制等不良反应的发生情况；记录应激激素水平：入院后次日及手术当日7:00～7:30晨起空腹静脉血检查血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang-Ⅱ)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、皮质激素(corticosterone，Cor)；术后48 h的静脉镇痛药用量：记录48 h因疼痛而追加镇痛泵按压次数(次)，追加静脉镇痛药的情况[氟比洛芬酯注射液使用次数(次)和盐酸羟考酮注射液使用总例数(例)]；评估胃肠道功能恢复情况：记录术后肛门排气及排便时间(h)；记录肺部感染、肠梗阻、术后出血及肠瘘等术后并发症的发生情况；记录术后住院时间、住院费用及患者睡眠满意度。

2 结 果

2.1一般资料 两组患者的性别、年龄、ASA分级、身高、BMI、手术部位、并发症、手术时间、麻醉时间等比较差别均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组患者一般资料比较

2.2PSQI结果 干预组和对照组的入院时PSQI评分分别为8.0(5.0～10.0)和7(5.5～9.5)，差别无统计学意义(P>0.05)；出院时PSQI评分分别为7.5(6.0～9.0)和12.5(7.5～13.0)，各组分包括：主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物的使用及日间功能障碍等，两组间比较差别有统计学意义(P<0.05)。

2.3药物不良反应发生情况 两组均未发生心动过速和呼吸抑制；高血压、低血压及心动过缓发生率两组间比较差别无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 两组不良反应发生情况

2.4住院期间术后谵妄发生情况 术后住院期间干预组和对照组谵妄发生率分别为15.6%和37.5%，干预组明显低于对照组，两组间比较差别有统计学意义(P<0.05)。

2.5应激激素水平 入院次日应激激素Ang-Ⅱ，NE及Cor水平，两组间比较差别无统计学意义(P>0.05)，手术当日上述指标干预组明显低于对照组，两组间比较差别有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组入院次日和手术当日应激激素的比较

2.6镇痛药使用情况 两组的镇痛效果均满意，术后48 h因疼痛而追加按压次数、氟比洛芬酯注射液使用次数及盐酸羟考酮注射液的使用例数，干预组明显低于对照组，两组差别有统计学意义(P<0.05，表4)。

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2.7术后胃肠道功能恢复时间 肛门排气及排便时间干预组明显短于对照组，两组间比较差别有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4 两组术后48 h的镇痛药使用情况、术后胃肠道功能恢复时间及出院情况的比较

2.8术后并发症发生情况 肺部感染、术后出血、肠梗阻、肠瘘及切口感染等术后并发症发生率，两组比较差别无统计学意义(P>0.05)，总体并发症发生情况干预组明显低于对照组，两组间比较差别有统计学意义(P<0.05，表5)。

表5 两组术后并发症发生情况的比较

2.9出院情况 术后住院日、住院总费用及住院期间的睡眠满意度评分，两组间比较差别有统计学意义(P<0.05)，术后住院日、住院总费用干预组明显低于对照组，住院期间的睡眠满意度评分干预组明显优于对照组(表4)。

3 讨 论

ERAS作为一种全新的外科治疗模式，通过减少创伤，减轻机体应激反应和炎症反应，促进患者术后恢复，缩短住院时间，从而节约了医疗资源[3]。在众多ERAS的干预措施中，临床医师始终对患者的睡眠状态重视不足。本研究探讨整个围术期通过Dex鼻腔喷雾给药改善老年结直肠癌患者睡眠障碍的安全性和有效性，并通过比较术后谵妄发生率、应激激素水平、镇痛药的使用情况、肠道功能恢复情况、术后并发症发生情况等影响结直肠癌术后康复的因素，同时评价术后康复情况的术后住院日和住院费用等指标，从而探讨Dex鼻腔喷雾给药进行围术期的睡眠干预能否加速老年结直肠癌患者术后的快速康复。

本研究开始前进行了预实验，最终确定1.5 μg/kg为Dex的实验剂量。本研究中，两组均未发生心动过速和呼吸抑制；高血压、低血压及心动过缓发生率两组间比较，差别亦无统计学意义。高血压干预组均未发生，对照组3例，均发生于术前；低血压干预组5例，对照组2例，均发生于术后；心动过缓干预组2例，发生于术前，对照组未发生。上述不良反应均在可控的范围内，经过处理后，均恢复正常水平。Dex最常见的不良反应为低血压和心动过缓[4]。本研究与大样本低剂量(0.1 μg·kg-1·h-1)的Dex静脉泵注给药用于ICU镇静的研究比较[5]，低血压(15.6%vs32.6%)和心动过缓(6.25%vs16.9%)发生率更低，推测与鼻腔给药吸收较为缓慢、血药浓度上升较缓慢、峰值较低和蓄积较少有关。而Dex的血流动力学稳定特性可以减少高危患者心脏方面不良事件的发生，可能给老年患者带来更多的益处。因此，认为Dex通过鼻腔喷雾给药进行睡眠干预是安全的，甚至比静脉给药更安全。

本研究干预组和对照组入院时的PSQI评分比较差别无统计学意义，而出院时的PSQI各组分及总评分均存在显著性差异，与Chen等的研究结果一致，Chen等认为其机制可能有两个方面：Dex的镇静作用；Dex的镇痛作用及阿片类药物的节俭作用，而阿片类药物本身可能对术后的睡眠有负面影响[6]。亦有研究认为，Dex降低术后炎症反应，而炎症反应被认为是睡眠障碍的一个危险因素[7]。因此，笔者认为Dex鼻腔喷雾给药能显著改善患者的睡眠质量，可以给围术期的老年患者睡眠启动、睡眠维持、日间功能状态及主观睡眠质量带来明显获益，并减少干预睡眠药物的使用，从而减少此类药物的不良反应。

Inouye等报道认为，患者术后谵妄发生率为11%～51%，且随着年龄的增加而升高，术后谵妄可延长住院时间，并影响术后康复[8]。因此，对谵妄的预防和尽早干预，能显著影响患者的快速康复[9]。本研究通过整个围术期Dex鼻腔给药进行睡眠干预，干预组和对照组术后谵妄的发生率分别为15.6%和37.5%，存在显著差异，与Zeng等的研究结果基本一致[10]，说明整个围术期Dex鼻腔给药的方式同样可以减少老年患者术后谵妄的发生。目前Dex改善患者术后谵妄的机制尚不明确。Peng等研究认为，Dex通过抑制炎症反应，抑制应激反应，还具有脑保护作用[11-13]，其诱导近似于自然睡眠减少术后患者的睡眠剥夺和昼夜节律紊乱[14]，减少某些易引起术后谵妄的药物的使用[15]，从而减少术后谵妄的发生。

本研究选择Ang-Ⅱ，Cor及NE作为应激指标。 Steinthorsdottir等研究认为，过度的应激反应给患者术后康复带来不利的影响[16]。本研究中，手术当日上述指标两组间比较，干预组明显低于对照组，说明围术期Dex鼻腔喷雾给药能抑制过度的应激反应。其机制可能是Dex通过激活交感神经末梢突触前和蓝斑核的α2-A肾上腺素能受体，抑制去甲肾上腺素的释放，抑制突触后膜的兴奋性，发挥其镇静、镇痛、抗交感及调节应激作用[17-19]。Dex鼻腔喷雾给药进行围术期的睡眠干预可以改善患者的过度应激反应，从而促进术后患者的快速康复。

有研究认为，Dex主要的镇痛机制是Dex作用于大脑蓝斑核和脊髓后角的α2-A肾上腺素能受体，激活K+离子通道，K+外流增加，抑制Ca2+通道活性[20-21]。不但有阿片类药物节俭的作用，降低阿片类药物的不良反应，同时能增强阿片类药物的镇痛效果[22-23]，且术中或术后应用均有镇痛效应[24]。鉴于硬膜外镇痛需要足够药物容量的考量，本研究通过校正身高对硬膜外镇痛药量的影响后，结果显示，因疼痛而追加按压次数、氟比洛芬酯注射液使用次数及盐酸羟考酮注射液的总例数，干预组明显低于对照组，两组比较差别有统计学意义。表明Dex鼻腔喷雾给药具有一定的镇痛作用，并可能在患者的康复过程中给患者带来益处。

影响术后胃肠道功能恢复的因素有很多，包括患者的自身状况，如年龄、并存疾病、术前卧床与否、便秘与否、焦虑状态，手术因素如手术方式及时间，术后因素如禁食时间、术后开始活动时间、腹腔引流管和尿管留置时间、血钾水平及睡眠状况等。睡眠障碍通过以下2个机制抑制胃肠功能：(1)睡眠障碍激活应激系统，导致胃肠神经电生理改变[25]；(2)抑制自主神经系统对结直肠的支配作用，影响结直肠的传送速度[26]。上述因素除去睡眠状况，其他因素在本研究中均进行了同质化。结果显示，反应胃肠道功能恢复情况的肛门排气及排便时间，两组间比较均有显著性差异。由此可以推断，Dex改善睡眠质量可能通过改善胃肠神经电生理变化和自主神经结直肠的支配作用，改善结直肠的传送速度，从而促进胃肠道功能的恢复。另外，Dex的抗焦虑和中枢性抗交感神经张力的作用，亦可能是促进胃肠功能恢复的原因之一。

文献报道，腹腔镜结直肠癌术后总体并发症发生率为5.8%～37.8%[27]，本研究中干预组和对照组的并发症发生率分别为9.4%和31.3%。两组比较有显著差异，原因可能是Dex改善了患者的睡眠状况及应激状态、促进了胃肠功能恢复及合成代谢、从而降低术后并发症的发生率。而两组患者的肺部感染、术后出血、肠梗阻、肠瘘及切口感染的发生率差别却无统计学意义，可能与干扰因素较多、发生率低且病例数不足有关。

术后住院日是评估ERAS术后康复情况的一个重要指标[28]。本研究术后住院日干预组和对照组分别为(5.5±0.7)和(6.3±0.9)d，与于军辉等的研究结果一致[29]。本研究术后住院日干预组明显低于对照组，推测Dex鼻腔喷雾给药减少了患者术后并发症，促进患者快速康复，缩短了术后的住院时间。住院总费用干预组低于对照组，与干预组并发症较少、术后住院时间较短有关。干预组和对照组住院期间的睡眠满意度评分分别为(69.7±12.4)和(52.4±16.0)，两组间比较有显著性差异，可见Dex鼻腔给药能显著提高患者的睡眠满意度。

应该说明的是，本研究尚存在几个不足：首先，本研究为小型单中心研究，由于严格的选拔标准，纳入的研究对象比例低，病例数较少。其次，由于实验条件和人力条件的限制，对于睡眠质量仅进行了主观评价，缺乏客观评估，如多导睡眠图，未进行睡眠模式和整个睡眠过程的对比分析，未能发现Dex鼻腔喷雾给药对睡眠结构和睡眠模式的影响。最后，由于时间的限制对谵妄的随访时间不足，对远期谵妄的发生情况了解甚少。后续的研究将进一步完善，可能会有更多的发现。目前对于Dex与术后谵妄关系的研究仍处于初始阶段，未来对于术后谵妄的机制和Dex药理作用的深入研究，可能揭示更多关于Dex与术后谵妄的相关联系。下一步研究应该进一步明确应用Dex给药的时机、剂量以及适用范围等使用细则，为麻醉医生的工作带来更多指导。

综上所述，Dex鼻腔喷雾给药能够改善围术期老年结直肠癌患者的睡眠障碍，提高患者住院期间睡眠的满意度，减少心理和生理应激，减少术后谵妄，减少术后不良反应，促进胃肠功能恢复，减少术后镇痛药物使用，促进患者的快速康复，而本身药物最常见的不良反应低血压和心动过缓并未显著增加。