25例非酒精性脂肪胰临床特点

沈嘉昕， 王承党

非酒精性脂肪肝(nonalcohol fatty liver disease，NAFLD)在临床上很常见并被广泛重视，被认为是肝硬化和原发性肝癌的重要病因。目前对非酒精性脂肪胰(nonalcoholic fatty pancreatic disease，NAFPD)却知之不多，国内外尚无统一的定义及术语，也被称为胰腺脂肪浸润(pancreatic fat infiltration)、胰腺脂肪沉积(pancreatic fat deposition)、胰腺脂肪变性(pancreatic steatosis)、胰腺脂肪化(pancreas fattening)、胰腺脂肪替代(pancreatic fat replacement)、胰腺脂肪瘤性假性肥大(pancreas lipoma pseudo hypertrophy)等。NAFPD常无临床症状、或者仅有非特异性症状，易被临床医生忽略，临床诊断率较低。NAFPD是否成为胰腺内分泌功能不全(如胰岛素分泌减少导致的糖尿病)、原发性胰腺癌的重要病因，目前尚不明确。本研究回顾性分析笔者医院近年来诊断的NAFPD患者的临床特点，并系统复习文献资料，为临床诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1对象 收集2010年1月-2019年11月在笔者医院住院的NAFPD患者的临床资料，诊断标准：(1)CT和(或)MRI提示胰腺脂肪化，如CT显示胰腺组织呈均匀或不均匀的低密度影，CT值降低(-70～-90 HU)；MRI常规序列T1WI及T2WI脂肪抑制图像上可无明确异常信号改变、或比周围正常胰腺信号稍低，在化学位移成像时，T1WI反相位比同相位信号呈中度到明显减低，并与周围胰腺组织对比呈中度到明显低信号[1]；(2)无饮酒史和嗜好；(3)无急性胰腺炎和慢性胰腺炎病史，无胰腺手术、外伤病史。排除标准：(1)NAFPD疑诊患者；(2)近3月内曾服用影响体质量和代谢的药物，如减肥药、泻药等；(3)临床资料缺失者。本研究经笔者医院伦理委员会批准。因目前尚不明确调脂药对NAFPD的影响，故本研究未排除使用调脂药患者。

1.2方法 回顾性分析患者的一般资料、实验室生化指标、影像学资料。

1.2.1一般资料 包括姓名、性别、年龄、身高、体质量、饮酒史、病史等，并计算体质量指数(body mass index,BMI)=体质量(kg)/身高(m2)。

1.2.2实验室生化指标 包括空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)等。

1.2.3影像学资料 胰腺CT或MRI诊断由影像科两名副主任医师分别阅片，重点观察胰腺的大小形态、脂肪浸润的范围及程度等情况，意见不统一时由一名主任医师参与共同会诊，统一诊断。

2 结 果

2.1一般资料 纳入符合标准的NAFPD患者25例，男性15例，女性10例，男性:女性为1.5∶1，年龄(59.8±16.2)岁(33～86岁)。

25例中，11例有消化系统症状，包括腹胀(11/25，44.0%)、体质量减轻(6/25，24.0%)、腹痛(4/25，16.0%)、腹泻(3/25，12.0%)、腹鸣(1/25，4.0%)、嗳气(1/25，4.0%)。

体质量超重14例(56.0%，其中8例符合肥胖诊断标准)；代谢综合征12例(48.0%)；糖尿病10例(40.0%)；肿瘤8例(32.0%，其中肝癌3例、鼻咽癌2例、结肠癌1例、肾癌1例、嗜铬细胞瘤1例)；高血压病9例(36.0%)；脂肪肝6例(24%)。8例肿瘤患者中，4例(50%)体质量超重、3例(37.5%)有代谢综合征；未发现胰腺恶性肿瘤患者(表1)。

表1 25例NAFPD患者的一般资料

2.2实验室检查 25例中，空腹血糖升高10例(40.0%)，其中8例(32.0%)确诊为糖尿病，2例表现为单纯的空腹血糖升高。HDL-C降低10例(40.0%)；TG升高7例(28.0%)；TC升高5例(20.0%)；LDL-C升高7例(28.0%，表2)。

表2 25例NAFPD患者的实验室检查结果

2.3影像学检查 25例中，CT检查者19例，MRI检查6例。CT显示胰腺组织呈均匀或不均匀的低密度影，胰腺实质整体的密度与肾脏的密度相同、低于脾密度，脂肪化可呈“羽毛状”广泛分布于胰腺内，或点、片状局限于胰头、颈、体尾部，胰腺形态萎缩，表现为腺体体积缩小、胰腺边缘呈凹凸不平样改变，胰腺也可大小正常；MRI显示反相位信号减低，脂肪化胰腺组织信号比正常胰腺组织明显降低。其中胰腺弥漫性脂肪化14例(56.0%)(图1A,B)，可表现为“羽毛状”外观(图1C)；局灶性脂肪化11例(44.0%)，其中胰头脂肪化5例(图1D,E)，体尾部2例，头颈体部1例，尾部3例，即局灶性改变主要发生在胰头(共5例，4例单纯胰头脂肪化，1例胰头伴颈体部脂肪化)，其次发生在胰尾(3例)。此外，胰腺萎缩18例(72.0%)(图1D)，胰腺大小正常7例(28.0%)(图1E)。胰管扩张1例(图1C，箭头)。胰腺钙化1例(胰头区长T1短T2信号，考虑钙化灶)。所有患者均未发现胰腺肿瘤。

2.4治疗和随访 25例中，仅1例进行规律的胰酶替代治疗[米曲菌胰酶片(商品名：慷彼申，含脂肪酶7 400 FIP、淀粉酶7 000 FIP、蛋白酶420 FIP)，一天3次，一次1片；胰酶肠溶胶囊(商品名：得每通，含脂肪酶10 000FIP、淀粉酶8 000FIP、蛋白酶600FIP)，一天3次，一次2片]。目前症状基本缓解，体质量稳定，一般状况良好，日常生活和工作未受影响，仍在随访中。24例均未针对本病进行规律的胰酶替代治疗，失访4例，这20例中部分存在消化不良症状，未引起患者或主管医生重视。

3 讨 论

目前国内外对NAFPD的病因、发病机制、临床表现、诊断方法和防治研究均不明确，该病常无临床症状或症状不典型，临床诊断率较低，常被临床医生忽略，导致这些患者不能及时获得正确的诊治。本研究发现：NAFPD的临床症状不明显，且无特异性，部分患者出现腹胀、腹泻的发生率并不高，这些患者多数是在深入检查(CT或MRI)时被发现，常伴发其他严重疾病，如代谢综合征、糖尿病、肿瘤(恶性肿瘤或内分泌肿瘤)、高血压病等。NAFPD可呈现胰腺弥漫性脂肪化(约占56.0%)，“羽毛状”外观，也可为胰腺局灶性脂肪化(约占44.0%)，多位于胰头部；部分患者(72.0%)出现胰腺萎缩。仅1例可见胰头钙化灶，未发现并发胰腺肿瘤病例。

1933年，Ogilive在尸检中发现肥胖与非肥胖个体胰腺脂肪含量存在明显差别，并首次提出了NAFPD的概念[2]。NAFPD通常指胰腺实质外分泌腺体的脂肪浸润，即大量脂肪细胞替代胰腺的实质外分泌细胞。本研究发现，NAFPD患者合并代谢综合征、糖尿病、高血压病、高血脂者明显偏多。同时，NAFPD患者合并肿瘤比例也较高，提示该病可能具有一定的临床意义，需引起重视。目前临床上对NAFPD的诊断主要依靠CT和MRI等影像学检查。本研究发现，NAFPD患者CT或MRI表现可见胰腺弥漫或局灶性脂肪浸润，以弥漫浸润为主(14例，56.0%)。在局灶性改变的患者中，主要以胰头脂肪化居多。此外，大部分患者出现胰腺萎缩(18例，72.0%)。上述结论均与靳二虎等的研究结果一致[3]。因此，影像科医师需充分认识NAFPD的影像学特点，避免漏诊。

近年来研究发现，代谢综合征不仅是心脑血管病的重要危险因素，同时也与大肠癌、乳腺癌、胰腺癌等癌症的发生和发展密切相关[4]，而在本研究中，合并代谢综合征者12例(48.0%)。Wu等也指出，NAFPD与代谢综合征有关[5]。高血糖、肥胖、高血压病等作为代谢综合征的重要组成部分，与NAFPD有无关联目前并不明确。与肝脏的功能不同，胰腺本身并不是直接参与脂肪代谢的重要器官，为何会引起胰腺脂肪浸润及脂肪浸润的远期后果，目前仍不明确。

有研究指出，NAFPD与高血糖的相关性、胰腺脂肪沉积可能成为糖尿病前期的干预指征之一[6-7]。本研究同样亦发现，NAFPD患者出现糖尿病者比例较高(8例，32.0%)，且实验室生化检查以空腹血糖升高者居多。此外，动物实验也同样得出上述结论。Lee等在对缺乏瘦素受体基因的野生型Zucker糖尿病肥胖(Zucke diabetes fat， ZDF)大鼠的研究中发现，与非糖尿病大鼠相比，ZDF大鼠在第10周龄时胰腺脂肪含量明显升高，且在高糖血症出现之前胰岛及整个胰腺的TG含量就均已升高，TG沉积后出现葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍(glucose-stimulated insulin secretion disorder, GSIS)，药物降低胰腺β细胞的TG含量，可使GSIS恢复[8]。因此，从对啮齿类动物的研究结果同样发现NAFPD与糖尿病有关，且可能是糖尿病发生的前兆。NAFPD易伴发高血糖的机制可能与胰腺脂肪浸润减弱胰腺β细胞和胰岛素对脂肪的调节作用有关。胰腺脂肪含量与血糖调节受损的严重程度相关，且通过干预糖尿病患者的生活方式，减少胰腺TG水平，可改善胰岛β细胞功能。因此，笔者推测，尽早发现NAFPD，并通过严格控制高糖、高脂饮食及能量的摄入，或许可减少患糖尿病的风险。

此外，本研究还发现，NAFPD患者BMI普遍高于正常，即超重14例(56.0%，其中肥胖8例)，说明NAFPD与超重或肥胖有关，这与文献报道的动物实验结果一致[9-11]。因此，超重或肥胖者应适当运动，控制体质量，避免NAFPD的发生或延缓其进展。

既往研究发现，NAFPD可能是胰导管腺癌的早期阶段[12]，并可能与胰腺癌的发生、淋巴结转移和患者5年生存率降低有关[13]，其机制可能与脂肪化的胰腺分泌可促进肿瘤细胞增殖、转移和血管增生的细胞因子有关。在本研究中，NAFPD患者中伴肿瘤者明显偏多，占32.0%，提示二者可能存在一定的相关性。笔者发现肿瘤发生的部位并不是在胰腺，而是在结肠、鼻咽、肝脏、肾脏等部位，说明NAFPD可能通过全身作用改变患者内环境，导致肿瘤的发生、发展。1/4患者血脂升高，高血脂水平可诱发胰腺、肝脏等代谢器官的脂肪沉积，进而破坏胰岛β细胞功能，导致胰岛素抵抗的发生，同时也可促进促炎因子的分泌，引起胰腺、肝脏等器官的慢性炎症，这可能是肿瘤发生的重要病理生理学基础[14-15]。但由于本研究属于回顾性研究，无法确定NAFPD与肿瘤发生的先后及因果关系，也可能NAFPD是肿瘤患者全身状态改变的表现之一，有待进一步探索。

血脂升高在非酒精性脂肪肝病中也很常见。有研究表明，长期(>2年)应用他汀类药物可改善非酒精性脂肪肝病患者脂肪化程度[16-17]；此外，Dongiovanni等报道，他汀类药物对脂肪肝人群具有保护作用[18]。2016年欧洲非酒精性脂肪肝病诊疗指南指出，他汀类药物可用于降低非酒精性脂肪肝病患者LDL-C水平，并预防心血管事件发生，但并不能促进或改善肝脏疾病[19]。那么，调脂药是否对NAFPD有同样的影响，目前仍无相关研究证实。

Li等在大鼠单纯NAFPD的研究中发现，其胰腺外分泌功能显著降低，提示NAFPD可导致胰腺外分泌功能不全[20]。目前临床上胰酶替代治疗是纠正胰腺外分泌功能不全的主要手段，可补偿缺乏的胰酶以缓解症状，改善营养状况。胰腺外分泌功能不全主要临床表现是脂肪泻，当脂肪酶的分泌量仅为正常水平的5%～10%时，脂类物质随粪便排出过多所致，常表现为粪便松散、多脂、可伴恶臭[21]。但本研究中NAFPD患者的临床表现主要以腹胀居多，腹泻的发生率并不高(仅3例，约占12.0%)。笔者认为，出现此结果的可能原因为：(1)患者胰腺的外分泌功能一般要减少超过90%才能产生严重的脂肪泻,而这一症状的出现也取决于食物的组成、食糜的大小、胰外疾病和合并用药等因素；(2)患者自身对腹泻症状不够重视，询问症状过程中容易被忽略，或是处于对该病认识不足，平素未观察并记录粪便形状，容易忽略带油脂的粪便。这些症状在胰酶治疗后明显改善，提示NAFPD患者存在胰腺外分泌功能受损。