联合血塞通对比单纯西药治疗脑梗塞临床疗效的Meta 分析

孙行云，刘 霞，孟繁兴，王 乐，王凤丽

（1）北京中医药大学第二临床医学院，北京 100029；2）北京中医药大学东方医院脑病一科；3）科研处，北京 100078）

卒中（Stroke），又称“中风”，指由于血流灌注不足导致局部脑细胞缺血缺氧坏死，从而出现相应的神经功能缺损的疾病。该病已成为全球人口致死及致残的主要原因之一。近期在Lancet Neurology 杂志上发表的研究显示，仅2016 年，全球因卒中导致的死亡人数达550 万，其中我国因卒中导致死亡的人数约为197 万，占1/3 以上。1990 年至2016 年，全球年龄标准化发病率下降了8.1%，而我国却上升了5.4%，中国卒中发病率居世界首位[1]。2003 年的一项流行病学研究显示，卒中是目前中国人群主要死亡原因，在总死亡中所占比例，城市为20%，农村为19%[2]。据统计，在存活的脑血管病患者中，约有四分之三不同程度地丧失劳动能力，其中重度致残者约占40%[3]。卒中已对我国社会经济发展造成沉重负担，如何预防卒中及改善临床疗效成为研究的热点。卒中分为两大类，缺血性卒中（脑梗塞/脑梗死）及出血性卒中（脑出血），其中缺血性卒中占全部卒中的70%[4]，防治意义重大。《中国脑梗死中西医结合诊治指南2017》[5]推荐中西医综合治疗脑梗塞，可提高脑梗塞患者的临床疗效。中医方药在急性期及恢复期的治疗，均以活血通络为主。采用活血化瘀类药物已被临床广泛应用，主要包括丹参类制剂、红花类制剂、银杏叶类制剂、三七类制剂、水蛭类制剂及其他类等。近年进行了多项关于三七类制剂代表药物血塞通治疗脑梗塞的临床试验，报道了其在治疗方面获得的良好效果[6]。现代药理研究发现，血塞通主要成分三七总皂苷，具有扩张血管、改善微循环障碍、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延长凝血时间、降血脂、清除自由基、抗炎抗氧化等作用[6]。然而，目前尚缺乏多中心、大样本的临床随机对照试验。2009[7]、2010[8]及2013[9]年曾有不同学者对血塞通治疗脑梗塞的疗效进行了Meta 分析。为进一步更新不同西药联合血塞通对比单纯西药治疗脑梗塞的疗效、提供更可靠的循证医学证据，笔者检索2011 年1 月至2020 年2 月10a 的文献，筛选联合使用血塞通治疗脑梗塞的临床随机对照试验进行Meta 分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索

主要检索8 个数据库：中国知网（CNKI）、万方数据（Wan Fang）、维普网（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、the Cochrane Library 及Clinical Trials。检索文献为符合对照组应用阿司匹林、阿托伐他汀或依达拉奉治疗，试验组在对照组基础上联合应用血塞通治疗脑梗塞的RCT 研究文献。检索采用主题词和自由词结合的方式，根据不同数据库进行调整。中文检索词有“脑梗死”、“脑梗塞”、“缺血性卒中”、“缺血性中风”、“临床”、“疗效”、“血塞通”、“阿司匹林”、“阿托伐他汀”、“依达拉奉”。英文检索词有“Cerebral infarction”、“Ischemic stroke”，“Brain ischemia”，“RCT”，“Randomized controlled trial”，“Curative effect observation”、“Double-blind”，“Xuesaitong injection”，“Aspirin”，Atorvastatin”，“Edaravone”等。

1.2 纳入标准

根据PICOS 原则制定纳入标准[10]，符合以下条件。

1.2.1 研究类型文献报道的研究类型为随机对照试验（RCT），文种不限，刊登日期自2011 年1月至2020 年2 月。

1.2.2 受试者符合1995 年第四届全国脑血管病学术会议制定的脑梗塞诊断标准者[11]，受试者不受既往病史、病程、性别、年龄及种族的限制。

1.2.3 干预措施试验组在西药治疗的基础上联合静脉滴注血塞通，药物包括注射用血塞通、血塞通注射液及血塞通针剂。

1.2.4 对照措施使用西药常规治疗，给药途径包括静脉及口服，药物包括阿司匹林、阿托伐他汀或依达拉奉。

1.2.5 结局指标观察的主要结局指标包括两个，一是美国国立卫生研究所卒中量表（NIHSS）评分，二是基于NIHSS 评分的临床疗效判定[12]，具体分为：基本痊愈（NIHSS 评分减少≥90%）、显著进步（45%＜NIHSS 评分减少＜90%）、进步（18%≤NIHSS 评分减少≤45%）、无变化及恶化（NIHSS 评分减少＜18%及NIHSS 评分增加）四项评价数据。观察的次要结局指标为不良事件的发生情况。

1.3 文献质量评价

根据考克兰手册5.1.0 中文版中8.5 Cochrane协作网偏倚风险评估工具的标准，从随机序列生成、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评估者的盲法、结果数据不完整、选择性报告结果及其他偏倚等7 个方面评价纳入文献的质量。

1.4 排除标准

（1）无本研究关注的结局指标；（2）数据不完整及不能获取全文的研究；（3）纳入研究的总样本量＜50 例；（4）涉及抄袭及重复发表的文献；（5）偏倚风险评价有“高风险”项的文献。

1.5 诊断标准

符合1995 年第四届全国脑血管病学术会议制定的脑梗塞诊断标准者[11]，主要包括动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞，其诊断标准为：（1）常于安静状态下发病；（2）大多数发病时无明显头痛和呕吐；（3）发病较缓慢，多逐渐进展或呈阶段性进行，多与脑动脉粥样硬化有关，也可见于动脉炎、血液病等；（4）一般发病后1～2d 内意识清楚或轻度障碍；（5）有颈内动脉系统和（或）椎-基底动脉系统症状和体征；（6）应作CT 或MRI 检查；（7）腰穿脑脊液一般不应含血。

1.6 资料提取

所有文献按照本研究所制定的纳入、排除标准对检索文献进行筛选，由两位研究人员对符合标准的文献进行信息提取、交叉核对。当存在分歧时，由第三名研究人员决定是否纳入。研究人员利用纸质版或电子版提取表提取文献研究信息，提取的信息包括：（1）文献的基本信息：题目、作者、发表时间、文献来源；（2）样本量：总样本量及各组样本量；（3）研究对象特征：平均年龄、性别、诊断标准、平均病程；（4）干预措施：基线治疗措施、干预措施、疗程等；（5）结局指标；（6）Meta 分析的效应指标；（7）反映文献质量的指标。

1.7 统计学处理

应用Review Manager5.3 统计软件对数据进行处理。二分类变量采用MH 统计学方法，效应指标选择比值比（OR），连续性变量采用IV 统计学方法，效应指标选择均数差（MD）。根据异质性结果采取固定效应模型或随机效应模型，可信区间选择95%的研究可信区间及总可信区间（95%CI）。采用Q 统计量法及I2 法对异质性进行定量分析。Q统计量检验中，P>0.1 提示无异质性，P<0.1 提示存在异质性。I2 法中，I2≥0%，提示无异质性，I2≥25%，提示存在轻度异质性，I2≥50%，提示存在中度异质性，I2≥75%，提示存在重度异质性。I2<50%时表示各文献间异质性可接受，采用固定效应模型进行Meta 分析；I2≥50%表示各文献间存在较大统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析，并分析异质性来源，必要时进行亚组分析及敏感性分析。用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索中国知网（CNKI）、万方数据（Wan Fang）、维普网（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、the Cochrane Library 及Clinical Trials 共8 个数据库，检索期限为2011 年1月至2020 年2 月之间，共获得文献837 篇，最终纳入本Meta 分析的研究共10 项[13-22]，流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Flow chart of literatures screening

2.2 纳入研究表

本研究共纳入10 项RCT[13-22]，总计1128 例患者，其中试验组602 例，对照组526 例。纳入研究的文献基本特征见表1。

2.3 纳入文献质量评价

采用考克兰手册中文版5.1.0 中文版表8.5.d 的偏倚风险评估工具的偏倚风险评价标准，对文献进行质量评价。偏倚风险的判断分为“低偏倚风险”、“高偏倚风险”及“偏倚风险不确定”。纳入文献有6 篇[13，15，17-20]描述了随机序列生成方法，判定为“低风险”，余下4 篇提及随机但无详细描述，判定为“不确定”。仅有1 篇[19]文献详细描述了分配隐藏、受试者及研究人员盲法及结局评估者盲法，判定为“低风险”，余下文献均未提及，判定为“不确定”。结局数据的完整性方面，有2 篇文献[17，21]未报告不良事件情况，判定为“不确定”。所有文献均已报告既定观察指标的结果，判定为“低风险”，且未发现其他偏倚，判定为“低风险”。偏倚总结结果见图2。

2.4 Meta 分析

本研究利用Review Manager5.3 统计软件对10项研究[13-22]治疗前后的NIHSS 评分、基于NIHSS 评分的疗效判定及不良事件数进行了数据分析，其中疗效判定包括基本痊愈（NIHSS 评分减少≥90%）、显著进步（45%＜NIHSS 评分减少＜90%）、进步（18%≤NIHSS 评分减少≤45%）、无变化及恶化（NIHSS 评分减少＜18%及NIHSS 评分增加）四项评价数据[12]。共纳入1128 例患者，其中试验组602例，对照组526 例。

2.4.1 治疗前后NIHSS 评分的分析结果共有8篇文献[13-18，21-22]提供了治疗前后的NIHSS 评分，对治疗后NIHSS 评分进行分析。NIHSS 评分数据为连续性变量，故采用IV 统计法，效应指标选择均数差MD，异质性分析结果I2=87%，P< 0.00001，具有重度异质性，故采用随机效应模型，结果[MD=-2.71，95%CI（-3.45，-1.98），P＜0.000 01]，森林图，见图3。

由于异质性较大，故对本次比较进行了亚组分析。分析异质性来源，发现各研究NIHSS 评分的基线差异较大，故以治疗前NIHSS 评分分级作为亚组分组依据。参考卒中分级，将治疗前NIHSS评分为5～15 分的研究[15，17，18，21]分为中度卒中压组，评分为15～20 分的研究[13-14]分为中-重度卒中亚组，评分21～42 分的研究[16，22]分为重度卒中亚组。亚组分析结果，中度卒中组组内异质性I2=0%，P=0.96，无异质性，采用固定效应模型，结果[MD=-1.86，95%CI（-2.17，-1.56），P＜0.00001]；中-重度卒中组组内异质性I2=0%，P=0.92，无异质性，采用固定效应模型，结果[MD=-4.36，95%CI（-5.01，-3.71），P＜0.00001]；重度卒中组组内异质性I2=0%，P=0.55，无异质性，采用固定效应模型，结果[MD=-3.23，95%CI（-3.76，-2.70），P＜0.00001]；总体效应检验结果[MD=-2.52，95%CI（-2.76，-2.27），P＜0.00001]，见图4。

表1 纳入文献的基本特征［（），分］（1）Tab.1 Basic situation of literatures included ［（），scores］（1）

表1 纳入文献的基本特征［（），分］（1）Tab.1 Basic situation of literatures included ［（），scores］（1）

注：试验组只列出了在对照组基础上的干预措施。

表1 纳入文献的基本特征［（），分］（2）Tab.1 Basic situation of literatures included ［（），scores］（2）

表1 纳入文献的基本特征［（），分］（2）Tab.1 Basic situation of literatures included ［（），scores］（2）

注：试验组只列出了在对照组基础上的干预措施。

图2 偏倚风险总结图Fig.2 Risk of bias summary

图3 治疗后NIHSS 评分的森林图Fig.3 Forest plot for NIHSS score after treatment

图4 治疗后NIHSS 评分的亚组分析森林图Fig.4 Forest plot for subgroup of NIHSS score after treatment

2.4.2 基于NIHSS 评分的疗效判定分析结果所有文献均提供了基于NIHSS 评分的疗效评价，四项疗效评价结果的异质性检验均I2＜50%，采用固定效应模型，结果显示：基本痊愈[OR=1.88，95%CI（1.40，2.53），P＜0.0001]，显著进步[OR=1.68，95%CI（1.30，2.17），P＜0.0001]，进步[OR=0.84，95%CI（0.63，1.10），P=0.21]，无变化和恶化[OR=0.26，95%CI（0.18，0.37，P<0.00001）]，基本痊愈组、显著进步组、无效和恶化组的组间差异，具有统计学意义，进步组的组间差异无统计学意义，见图5（A、B、C、D）。

图5 疗效评价的森林图Fig.5 Forest plot for comparison of evaluation of effect

2.4.3 不良事件数的分析结果共有8 篇文献[13-16，18-20，22]报道了不良事件的情况，异质性结果I2=0%，P=0.88，采用固定效应模型，两组间比值，差异无统计学意义，[OR=0.80，95% CI（0.45，1.44，P=0.47）]，见图6。

2.5 发表偏倚

根据10 篇文献提供的数据，在Review Manager5.3 统计软件中绘制的漏斗图，见图7。

图6 不良事件数的森林图Fig.6 Forest plot for comparison of adverse events

图7 疗效评价的漏斗图Fig.7 Funnel plot for comparison of evaluation of effect

3 讨论

如治疗前后NIHSS 评分此类统计前后差值变化的数据，可直接采用变化后的数据进行数据分析。本研究分析了各文献治疗后NIHSS 评分的数据，异质性较大，考虑为各项研究虽然研究内试验组与对照组基线一致，但各研究之间的基线可能不一，在治疗前的NIHSS 评分就差异较大，故导致各项研究间的异质性较大。根据治疗前NIHSS评分进行亚组分析，能够排除基线不一致导致的异质性，得到在亚组分析时每亚组内无异质性的结果。再对亚组分析后的总体效应检验进行解读，结果为[MD=-2.52，95%CI（-2.76，-2.27），P＜0.000 01]，代表试验组与对照组相比，治疗后NIHSS 评分的平均减少值，理论计算相差2.52 分；真实的评分平均减少差值95%可能落在2.76 至2.27 内；P＜0.000 01，代表试验组与对照组的平均减少值无差别这一假设在本次观测中发生的概率甚微。根据以上要素，可初步认为试验组在联合应用血塞通的条件下，能更多的减少患者治疗后NIHSS 评分，更多的减轻患者神经功能缺损程度。

疗效评价方面，以基本痊愈为例，结果为[OR=1.88，95%CI（1.40，2.53），P＜0.00 01]，效应量OR 值为1.88，代表试验组基本痊愈人数与未达到基本痊愈人数的比值，是对照组的1.8 倍；且P值＜0.000 1，说明两组OR 值无差别这一假设，在本次观测中发生的概率甚微。由此可得出初步结论：本次观测中，试验组疗效优于对照组，且事件发生概率极大，具有统计学意义，可基本认为联合应用血塞通，对受试者达到基本痊愈的情况具有很大帮助。同理分析其他疗效结果，可以看出联合应用血塞通，能获得更满意的疗效，并且能降低无效和病情恶化的可能性。

漏斗图反映了发表偏倚和异质性的可能。本研究的漏斗图基本呈合并OR 值两侧的对称分布，大样本分布于图形的中部和顶部，小样本分布于图形中下部。代表研究的点均落在95%可信区间线内。由于仅纳入10 篇文献，可能导致漏斗图的检验效能不足。

在筛选阶段排除了高风险偏倚的文献。6 篇文献[13，15，17-20]详细描述了随机序列的产生方法，如随机数字表法、中心随机法；4 篇文献[14，16，21，22]提到随机，但未明确描述随机序列产生的方法。1 篇文献[19]提及分配隐藏方法，且进行了详细描述，其他文献未描述分配隐藏方法，由此可能产生一些选择性偏倚。2 篇文献[19-20]为多中心研究并应用安慰剂对照，其中一篇[19]详细描述了对受试者及研究人员施盲，其他研究未描述对受试者和研究人员施盲，笔者判断干预措施不施盲，可能会对结果产生影响，因此可能产生一定的实施偏倚。除田文杨2019[19]外，其他文献均未描述对结局测量者施盲。2 篇文献[17，21]未报告不良事件情况，可能带来随访偏倚。所有文献均报告了完整数据及既定的结局指标，未发现其他偏倚来源。

本研究仅纳入了最近10 a 的文献，检索范围较局限，纳入文献数量较少，因药物原因未纳入外文文献，且样本量较小，仍需要跨度时间更大、样本量更丰富的RCT 或系统评价进行结论的验证。

综上，联合应用血塞通对比单纯西药治疗脑梗塞，更能改善患者治疗后的NIHSS 评分，减轻了患者神经功能缺损程度，临床治疗效果更好，并且能降低治疗无效和病情恶化的可能性，无明显增加不良事件的风险，为临床提供了更优的治疗策略。未来的试验需要在设计和实施上严格随机和盲法，以减小偏倚，并需要更大样本、多中心、高质量的RCT 或系统评价对结论进行进一步验证。