男性乳腺高级别化生性癌1例并文献复习

游佳，史艳芬，苏菲，范林林，李利亚#

1北京中医药大学中日友好临床医学院，北京 100029

中日友好医院2中西医结合肿瘤内科，3病理科，北京 100029

乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，在男性中较为少见。男性乳腺化生性癌（metaplastic breast cancer，MpBC）更是一种极其罕见的恶性肿瘤，在临床上鲜有报道。目前对于其临床特征、影像学特征、治疗方式及预后均尚未清楚。本文将1例接受乳腺改良根治术的男性MpBC患者的临床特征、影像学特征及治疗情况结合文献复习作如下报道。

1 病历资料

患者男，66岁，因“发现右乳肿块伴触痛10天”于2019年1月11日入院。既往有18年左肺错构瘤开胸切除术病史，否认胸部放射线接触史，否认家族乳腺癌病史及其他肿瘤遗传病史。入院查体：右乳外上象限可扪及一大小约3 cm×2 cm的肿块，边界欠清，质硬，伴触痛明显，与周围组织轻度粘连，活动度尚可，未侵及皮肤，左侧乳房无明显异常，双侧乳头无凹陷、溢液，双侧腋下及锁骨上未触及肿大淋巴结。

乳腺超声提示右乳外上象限有2.5 cm×1.2 cm不规则结节，乳腺影像报告和数据系统（Breast Imaging-Reporting and Date System，BI-RADS）分级：4c级。钼靶检查：右乳外上象限不规则结节，略成分叶改变，BI-RADS为4级（图1）。乳腺增强磁共振成像（MRI）检查：右乳外上象限不规则结节影，大小2.1 cm×1.6 cm；动态增强曲线呈流出型，平扫T2加权成像（T2-weighted imaging，T2WI）呈高信号，T1加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）呈等信号，BI-RADS-MRI为5级（图2）。入院查肿瘤标志物均未见异常。

图1 男性MpBC 患者的乳腺钼靶检查影像图

入院后2019年1月15日在全麻下行右乳腺肿物剜除术，术中冰冻病理回报：右乳腺恶性肿瘤，改行全麻下右乳腺癌改良根治术。术后石蜡切片病理：显微镜下可见肿瘤细胞主要为梭形（图3A），局灶异型明显，呈肉瘤样变（图3B），可见病理性核分裂象（图3C），示右乳腺梭形细胞恶性肿瘤，免疫组化结果：雄激素受体（androgen receptor，AR）（5%中度+），Ki-67（40%+），表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）（＞80%），细胞角蛋白（cytokeratin，CK）（AE1/AE3）（个别+），Vimentin（+），p63（弱+），CD10（++）（图 3D），GATA3（个别+），雌激素受体（estrogen receptor，ER）（-），孕激素受体（progesterone receptor，PR）（-），表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-），结合免疫组化染色结果，符合MpBC（高级别，大小2.2 cm×2.0 cm×1.5 cm）伴肉瘤变（旧称CD10阳性的乳腺肉瘤），标本内未见肿瘤残留，未累及皮肤及乳头，基底切缘净，腋窝淋巴结未见转移（0/15）。诊断：右乳腺高级别化生性癌pT2N0M0ⅡA期。经多学科会诊讨论后，决定按照女性乳腺癌的治疗标准行术后辅助化疗：剂量密集型表柔比星+环磷酰胺（AC）方案，继以紫杉醇化疗。患者分别于2019年2月15日、2019年3月8日行第1、2周期AC方案化疗。患者两次化疗均出现3级呕吐和4级骨髓抑制，拒绝后续化疗方案治疗。术后随访9个月，患者一般情况良好，复查肿瘤标志物未见明显异常，胸腹盆腔计算机断层扫描（CT）均未出现复发及远处转移。

图2 男性MpBC患者的乳腺MRI检查影像图

图3 男性MpBC 患者的病理图

2 讨论

男性MpBC是一种特别罕见的乳腺癌，它包括一组肿瘤，其特征为肿瘤性上皮向鳞状细胞和（或）间叶成分分化。肿瘤可完全由化生的成分构成，也可以由癌和化生的区域混合构成[1]。2000年，世界卫生组织（WHO）首次将MpBC明确为一种特殊的乳腺癌病理类型[2-3]。2012年，第4版WHO乳腺肿瘤分类标准[1]才明确将梭形细胞化生癌划分为MpBC的一个病理亚型。根据WHO（2012年版）乳腺肿瘤组织学分类标准，MpBC分为低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、伴有间叶分化的癌（软骨样化生癌、骨化生癌和其他类型的间叶分化癌）和肌上皮癌。MpBC的发病率占乳腺恶性肿瘤的0.25%～1%[2]，而男性MpBC的发病率极低。有研究发现，男性乳腺癌的组织分型以浸润性导管癌多见，浸润性小叶癌次之，乳头状癌罕见，男性MpBC国内外仅见个别病例报道[4-5]。

MpBC多以自检发现乳腺肿块为首诊，与非化生性乳腺癌相比，具有肿块较大（直径2～5 cm）、边界尚清晰、有一定活动度、生长迅速、无腋窝淋巴结肿大等临床特征[3]，在超声及钼靶检查中多表现为良性特征[6]，这容易造成漏诊及误诊。在乳腺MRI中，MpBC多表现为边缘形态不规则肿块，T2WI高信号，这是区别于常规乳腺癌的特征性变化，增强扫描显示环形强化，时间-信号强度曲线大部分为流出型[7]。本患者的影像学表现与文献报道大致相符，但组织病理学仍是诊断的金标准。

男性乳腺癌多为激素受体阳性，但MpBC的特点通常是＞90%的三阴性（ER、PR和HER2均为阴性）、较高肿瘤分级、p53（+）、EGFR（+）、Ki-67高表达，相对于非特殊类型的浸润性乳腺癌，MpBC局部复发及远处转移比例较高，淋巴结侵犯少见（22%～31%），以血行播散的方式转移至肺、骨骼等远处器官多见，浸润性强，结局较差[1,3,8-10]。本患者组织病理可见肿瘤细胞主要为梭形，局灶异型明显，呈肉瘤样变，可见病理性核分裂象，其中肉瘤样变的肿瘤细胞CD10阳性，Ki-67（40%+），EGFR（＞80%），ER（-），PR（-），HER2（-），符合MpBC的病理特点。据2012年版WHO乳腺组织分型标准，属于浸润性乳腺癌中的化生性癌，但无法归类于某一病理亚型，故诊断为男性右乳腺高级别化生性癌。

对于MpBC患者的治疗，目前大多参照常见女性乳腺浸润性导管癌治疗原则。手术切除是首选，因MpBC具有肿瘤组织较大、局部复发及远处转移风险较高的特点，多采用改良根治性乳房切除术[9]，但有研究发现手术类型并不是影响生存率的预后因素[9,11]。对于化疗，缺乏支持MpBC患者辅助化疗的数据，MpBC患者是否行辅助化疗及方案选择均是从常见的乳腺癌组织分型中推断而来，含紫杉烷或多柔比星类的化疗方案可能是能从中获益的两大类传统化疗药物[12]，但Abouharb和Moulder[10]研究显示MpBC对化疗的敏感性较差。对放疗而言，Haque等[13]研究发现，MpBC患者行保乳术后及乳房切除术后pT3～4期或淋巴结阳性均能从辅助放疗中获益。对于MpBC患者的治疗正处于探索阶段，需要总结更多的临床数据指导临床。

男性MpBC的治疗，仅见个案报道[14-17]。其中生存期最短的是一位73岁老年男性[14]，确诊为乳腺化生性腺鳞癌，激素受体阳性，无淋巴结转移，接受乳腺改良根治术及他莫昔芬内分泌治疗，术后4个月死于远处转移。最年轻的1例是一位37岁的男性患者[15]，以左乳腺溃疡肿块就诊，肿瘤穿刺活检示三阴性化生性乳腺癌（cT4cN3cM1），患者接受一线新辅助化疗后，行肿瘤姑息性切除，术后组织学检查示乳腺化生性鳞状细胞和梭形细胞（肉瘤样）合并三阴性乳腺癌，术后行多种化疗方案，患者在首次治疗6个月后死亡。Katz等[16]报道了一例47岁男性，确诊为乳腺化生性腺鳞癌，行乳房切除术后，完成了4个周期剂量密集型AC方案辅助化疗及12周的紫杉醇化疗和胸壁放疗，患者治疗后2年无复发及转移迹象。总的来说，MpBC属于预后不良类型[18]，其明确的组织亚型本身预后就较差[19]。由于三阴性特点，激素治疗缺乏应答，预后比浸润性导管癌和三阴性浸润性导管癌更差[9-10]，5年生存率仅达49%～68%[3]。但MpBC存在磷脂酰肌醇3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）和EGFR途径的体细胞突变，对相应的靶向治疗可能表现出良好的反应[11]，这可能成为个体化治疗探索的方向。

综上所述，目前对于MpBC的治疗方式尚未形成专家共识，男性的MpBC更是如此，对于是否行辅助化疗及放疗，仍存在很大争议。而本例患者肿瘤病理分期较早，为pT2N0M0ⅡA期，接受了公认的乳腺癌改良根治术，因患者耐受性差未完成辅助化疗。但术后辅助化疗及放疗的获益是否更大，仍有待公论。因MpBC独特的生物学行为，基因或者受体的新型疗法或将成为个体化治疗的方向。但目前男性MpBC临床病例太少，制定最佳的治疗方案还需临床工作的积累。