108例老年晚期非小细胞肺癌患者预后因素分析△

段桦，胡凯文，崔慧娟，彭艳梅，邱钰芹，李嫱，张静怡，张旭，申文

1北京中医药大学研究生院，北京 100029

2北京中医药大学东方医院肿瘤科，北京 100078

3中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029

全球癌症统计显示每年新发和死亡肺癌病例分别为124万和109万例[1]，中国最新的数据分别为73.3万和59.1万例[2]，均居首位，造成了极大的社会负担，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占85%。美国《监测、流行病学、结局数据库》统计肺癌的平均诊断年龄为70岁，平均死亡年龄为72岁，65～74岁是最高发的年龄段，65岁以上人群总发病率和病死率分别为70.0%和72.8%，这一人群治疗现状堪忧[3]。老年患者因高龄、合并症多、免疫力低下等原因，接受手术、放化疗、免疫治疗等机会相对较少，目前高质量临床试验也将老年尤其是70岁以上患者排除在外，故尚缺乏老年人群的生存数据。随着中国人口老龄化加剧，这一人群会逐渐增多，本研究回顾性分析108例65岁以上晚期NSCLC患者的生存情况，并探索其预后因素，以期为老年NSCLC患者的治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年1月至2017年6月中日友好医院收治的原发Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者的病历资料。纳入标准：①经组织或细胞学病理检查确诊为NSCLC；②确诊时参照国际肺癌研究协会2009年第7版[4]肺癌临床分期为Ⅲb/Ⅳ期；③确诊时年龄≥65岁。排除标准：①近1年内合并其他恶性肿瘤；②病历资料不完整。根据纳入、排除标准，共纳入108例老年NSCLC患者，年龄65～86岁，中位年龄72岁；男性62例，女性46例；吸烟者42例，不吸烟者66例；肿瘤分期：Ⅲb期10例，Ⅳ期98例；病理类型：腺癌77例，鳞状细胞癌29例，大细胞癌1例，腺鳞癌1例。

1.2 治疗方法

化疗方案参照美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，常用吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合或不联合顺铂或卡铂；靶向治疗为第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI），包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。有效中药治疗定义为每月至少连续服用14天，累计服用时间超过3个月。

1.3 观察指标

对患者年龄、性别、肿瘤分期、治疗前美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分、初始转移部位、初始合并症、原发位置以及是否接受化疗、全身放疗、脑部放疗、肺部放疗、肺部手术、靶向治疗、中药治疗等进行单因素分析，对单因素分析中差异有统计意义的变量行多因素分析。

1.4 随访

查阅病历资料与随访同步进行，通过电话、门诊等方式进行随访，末次随访日期为2018年12月31日，总生存期（overall survival，OS）指确诊日期至死亡或末次随访日期。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，多因素分析采用多因素Cox比例风险回归模型；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况

截至末次随访时间，随访时间14～74个月，中位随访时间43个月，死亡84例（77.8%），生存21例（19.4%），失访3例（2.8%）。所有患者中位生存期为21.1个月，1年生存率为66.7%，2年生存率为41.7%，3年生存率为29.1%，5年生存率为13.2%。（图1）

图1108 例老年晚期NSCLC 患者的生存曲线

2.2 预后因素分析

2.2.1 单因素分析 年龄、性别、吸烟史、肿瘤分期、初始骨转移、初始肾上腺转移、初始心包积液、原发位置、延迟治疗、化疗、全身放疗、脑部放疗、肺部放疗与生存期无关（P＞0.05）。ECOG评分、病理类型、初始脑转移、初始胸腔积液、肺部手术、EGFR敏感突变、靶向治疗、中药治疗与生存期有关（P＜0.05）。（表1）

表1 老年晚期NSCLC患者生存期影响因素的单因素分析（n=108）

续（表1）

2.2.2 多因素分析 将单因素分析结果有意义的因素进一步纳入Cox模型，多因素分析结果显示：病理类型、初始脑转移、初始胸腔积液、肺部手术、中药治疗是老年晚期NSCLC患者生存期的影响因素（P＜0.05）。鳞状细胞癌患者的死亡风险是腺癌患者的1.949倍（P=0.017）；初始无脑转移患者的死亡风险是有脑转移患者的0.391倍（P=0.003）；初始无胸腔积液患者的死亡风险是有胸腔积液患者的0.454倍（P=0.001）；未行肺部手术患者的死亡风险是手术患者的2.585倍（P=0.015）；未接受中药治疗患者的死亡风险是接受患者的2.246倍（P=0.002）。（表 2）

表2 老年晚期NSCLC患者生存期影响因素的多因素分析

3 讨论

近年来，随着检测技术的进步，体检意识的加强，肿瘤已经成为一个普遍疾病。肺癌仍是发病率和病死率最高的恶性肿瘤，一半以上患者诊断时超过65岁[5]，且这一人群日益增多[6]。老年患者具备合并症多、组织器官功能下降、药物代谢减慢等特点，故大量以晚期NSCLC为研究对象的高质量临床试验均将老年患者排除在外，这一人群的生存情况及预后因素并没有定论。

本研究发现老年晚期NSCLC患者中位生存期达21.1个月，这一结果较全身化疗的8～10个月延长，较靶向治疗的21～27个月略短[7-9]，考虑入组患者并非只接受化疗或靶向治疗某一种单一治疗，故该生存期符合目前研究现状，可见年龄并不是主要影响因素，且本研究将年龄以5岁为间隔划为4段，也未发现统计学差异。

本研究单因素分析显示：ECOG评分、病理类型、初始脑转移、初始胸腔积液、肺部手术、EGFR敏感突变、靶向治疗、中药治疗与生存期有关，Cox多因素分析结果显示：病理类型、初始脑转移、初始胸腔积液、肺部手术、中药治疗是老年晚期NSCLC患者生存期的影响因素。

老年人常合并多种疾病，研究表明65岁以上癌症患者合并严重并发症的概率为65岁以下人群的1.4倍，合并症增多会对体力状况产生影响，ECOG评分是肿瘤患者常用的体力状况评分，张一卓等[10]、辛晓丽等[11]均发现ECOG评分是预后的独立影响因素，评分越高，预后越差，本研究单因素分析得到同样结果，但在多因素分析中并未得到阳性结果。

全身化疗是癌症治疗的基石，目前仍是多数晚期患者的一线选择，但对于老年人群是否适用尚存在争议。有研究证实，65岁以上晚期肺癌患者化疗延长中位生存期33天，1年生存率为9%，认为对条件适合的老年肺癌患者，不应轻易放弃姑息性化疗的机会[12]。但本研究中单因素、多因素分析均未发现全身化疗对预后产生影响，可能与老年人耐受性差、药物利用度低有关。在全身化疗为主导治疗的时代里，OS为8～10个月，2005年第一代EGFR-TKI的问世打破了这一瓶颈，彻底改变了NSCLC的治疗模式，使无进展生存期从原来的4.6～6.9个月延长至9.5～13.7个月，总生存期也延长至27个月左右[9]。EGFR突变中19外显子del和21外显子L858R为敏感突变，在亚裔、腺癌、不吸烟女性患者中多见。本研究单因素分析中腺癌患者较鳞状细胞癌患者生存时间更长（23.6个月vs14.0个月），这与腺癌患者的敏感突变率更高，EGFRTKI治疗起效有关。此外，携带EGFR敏感突变和接受靶向治疗的患者能够获得更长的生存期，这均与既往研究相符合[13]，说明老年患者对于靶向治疗同样敏感。

老年晚期NSCLC患者由于自身原因，手术适应证选择相对严格，但高龄并不是绝对禁忌。手术仍然是可切除病灶的最佳治疗方式，研究表明手术治疗5年生存率明显高于其他治疗[14]，对于局部晚期的肺癌患者（T3N0～2期），手术也能带来明显获益，并且年龄大于75岁的患者仍能获益[15]。本研究发现接受肺部手术的患者生存期延长，近年来多项预后分析也发现这一现象[11,13]。这部分患者中部分接受了微创治疗，近年来有学者提出“肿瘤绿色治疗”[16-17]理论，即以局部微创手术联合中药的治疗模式，发现术后生存期达到18个月，远长于传统化疗，这说明手术在老年患者中可适用，对于体力尚可的患者，应仔细评估有无接受手术的可能。

中药从20世纪50年代开始与放化疗配合应用，大量研究证实中药在肿瘤治疗中发挥着减毒增效的作用，这一作用在老年人群中更加明显[11,18]。本研究定义中药治疗时间不短于3个月，每次连续服药不短于14天，排除了短期服药这一混杂因素，同时老年人合并症多，体力较差，机体状况不利于与肿瘤细胞长线战斗，通过服用辨证论治中药，改善“癌”体质即“土壤”，让肿瘤细胞失去生长的适宜环境，从而延长生存期，应尽可能给予老年患者中药治疗。

此外，多因素分析还发现初始合并脑转移和胸腔积液的患者生存期较短，是预后的独立危险因素。研究表明20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型[19]，另外研究发现首诊伴脑转移是影响晚期肺腺癌患者预后的独立危险因素[20]，并且体力状况对脑转移预后也有影响[21]。第8版TNM分期[22]将合并恶性胸腔积液归于M1a期，可见恶性胸腔积液对预后的影响。邹华等[23]也发现Ⅳa期NSCLC的胸腔积液是否可控是影响疾病进展及OS的独立因素，胸腔积液通过压迫肺脏及为转移提供通路等多种途径影响生存期。

综上所述，虽然老年患者存在较多合并症及化疗减量和延期，但并未体现年龄对生存的影响。ECOG评分低、腺癌、无初始脑转移和胸腔积液，接受肺部手术，存在EGFR敏感突变，接受靶向治疗和中药治疗的患者生存期延长，并且病理类型、初始脑转移、初始胸腔积液、肺部手术、中药治疗是预后的独立影响因素。但鉴于本研究为回顾性分析，可能存在信息不全面、偏倚等缺点，后期应开展着眼于老年晚期NSCLC患者的高质量前瞻性随机对照研究进一步验证。