浸润性肺腺癌不同病理亚型的研究进展

刘琳，焦宗林，曾媛，胡楠，于雁

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科，哈尔滨 150041

肺癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤，是全球恶性肿瘤患者死亡的首要原因[1-3]。近年来肺腺癌的发病率逐渐上升，目前已超过肺鳞癌的发病率，成为肺癌中最常见的组织学类型，约占原发性肺癌的60%[4-5]。而在新分类中推荐使用优势病理亚型进行分类，定量各亚型的含量，而不再笼统地归为混合型[6]。2015年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的新版肺腺癌组织分型采纳了2011年国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）及欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）联合发表的肺腺癌国际多学科新分类，将肺腺癌按照生长方式分为腺泡状为主型腺癌（acinar predominant adenocarcinoma，ACI）、乳头状为主型腺癌（papillary predominant adenocarcinoma，PAP）、微乳头状为主型腺癌（micropapillary predominant adenocarcinoma，MPA）、贴壁状为主型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）以及实体为主伴黏液分泌型腺癌（solid predominant adenocarcinoma with mucin production，SPA）5个亚型。各病理亚型具有其特有的组织学特征，影响着患者的生存及预后，引起了多学科学者的广泛关注。本研究对浸润性肺腺癌不同病理亚型的研究进展作一综述。

1 不同病理亚型肺腺癌的特征

1.1 ACI

ACI为肺腺癌中最常见的组织学类型，约占肺腺癌的55%，其肿瘤组织主要由腺泡和腺管（管状）构成，呈柱状或立方形，腺腔及细胞质内可见黏液[7]。根据肿瘤组织的分化程度，可分为高分化腺泡细胞癌、中分化腺泡细胞癌和低分化腺泡细胞癌。

1.2 PAP

PAP也是较为常见的肺腺癌组织学类型，多见于女性患者，约占肺腺癌的20%[8]。根据其结构特点可分为两种类型：①乳头由立方形及矮柱状细胞组成，肿瘤细胞不产生黏液；②乳头由立方形或高柱状细胞构成，肿瘤细胞可产生黏液，肺实质及纤维血管间质可有肿瘤组织浸润。

1.3 MPA

MPA是指以微乳头结构为主的肺腺癌组织学类型，常见于女性，该结构是一种缺乏纤维血管轴心的乳头状细胞簇[9]。微乳头可附着于肺泡壁或脱落至肺泡腔内。多项研究发现，MPA组织中细胞体积偏大，呈立方形，细胞质嗜酸性，部分病例可见沙砾体结构[10-15]。伴微乳头结构的肺腺癌在2002年Amin等[16]的相关研究中首次出现，后因其独特的组织学特点得到了国内外学者们的广泛研究。

1.4 LPA

LPA的肿瘤组织由肺泡Ⅱ型细胞和（或）Clara细胞组成，细胞形态与原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）类似，呈高柱状，细胞核位于基部，细胞质中含有丰富的黏液，肿瘤细胞沿肺泡壁表面生长。当浸润灶至少一个最大直径＞0.5 cm，伴有淋巴管、血管等组织浸润时即可诊断为LPA，多见于男性患者。

1.5 SPA

SPA根据其分化程度属于低分化腺癌，多见于男性。SPA的肿瘤组织呈实性团块，团块间可有少量纤维间质。肿瘤细胞大小不一、形态不同；细胞膜清楚；细胞质与其他组织类型相比较为丰富，可呈嗜酸性或清亮，肿瘤细胞可产生黏液；核异型，核膜厚，多数呈空泡状，核仁明显，核分裂活跃。

1.6 浸润性腺癌变异型

浸润性腺癌变异型可分为浸润性黏液腺癌[原来的黏液型细支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）]、胶质样腺癌、胎儿型腺癌（低分化和高分化）、肠型腺癌。浸润性黏液腺癌即不符合AIS和MIA诊断的那部分黏液型BAC（实际病灶＞3 cm或浸润范围＞5 mm的黏液型BAC）。肠型腺癌的形态学上类似于肠道腺癌，即高柱状、管状或筛状腺癌，免疫学上表达至少一种结直肠癌标志物，如尾部型同源框转录因子2（caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2）、黏蛋白 2（mucin 2，MUC2）等。

2 肺腺癌的基因状态与靶向治疗

2.1 肺腺癌的病理亚型与基因状态

肺腺癌的病理亚型与患者的基因表达情况息息相关，如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在腺泡状、微乳头状、乳头状和贴壁状为主型肺腺癌中均表现出较高的突变率，而相比之下则少见于实体为主型肺腺癌[17-18]。黏液腺癌较非黏液腺癌的EGFR基因突变率低[19-20]，但其v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）的突变率则较高，而贴壁状为主型肺腺癌中的KRAS突变率较低[21]。这些研究都显示出多种基因在肺腺癌不同病理亚型中的独特表达情况。虽然现阶段尚不能根据这些结果对肺腺癌患者的基因表达情况进行准确的预测，但对临床工作中肺腺癌的诊断及治疗手段的选择具有一定的指导意义。

2.2 肺腺癌与靶向治疗

EGFR基因是肺腺癌较为典型的致癌驱动基因，尤其在亚洲人群中，突变率高达20%～40%[22]。相关研究发现，对于亚裔肺癌患者，随着吸烟量的增加，EGFR的突变率呈下降趋势[23]。针对EGFR突变，全球首个分子靶向药物吉非替尼被批准用于晚期非小细胞肺癌患者，以IPASS等研究为代表的临床试验证实了第一代和第二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）与传统化疗相比显著提高了客观缓解率（objective remission rate，ORR）、无疾病进展生存期（progressionfree survival，PFS）及生活质量，而经EGFR-TKI治疗的EGFR野生型患者的ORR和PFS均低于接受化疗的患者。之后陆续上市的EGFR-TKI（包括第一代的厄洛替尼和埃克替尼，第二代的阿法替尼和达可替尼，第三代的奥希替尼）均取得了有目共睹的疗效。

研究报道，棘皮动物微管相关样蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因的突变率仅为3%～6%，而在无吸烟史且EGFR/KRAS突变阴性的肺腺癌人群中其突变率约为17.1%[24]。针对EML4-ALK融合基因突变的非小细胞肺癌患者，第一代靶向药物克唑替尼治疗后患者的ORR达57%[25]。第二代靶向药物包括阿来替尼和塞瑞替尼均具有较好的疗效。

3 肺腺癌的病理亚型与淋巴结转移

不同病理亚型肺腺癌患者的淋巴结转移情况不尽相同。Park等[26]回顾性分析了97例接受肺腺癌手术切除的患者，所有患者均行系统性淋巴结切除术和解剖切除术。结果显示，微乳头状为主及实体为主伴黏液分泌型肺腺癌患者的淋巴结转移率明显高于其他病理亚型的肺腺癌患者，提示肺腺癌的病理亚型与淋巴结转移存在一定的相关性。Zhao等[27]研究结果显示，5种肺腺癌亚型中，微乳头状为主型患者的淋巴结转移率最高，为62.5%。Qin等[28]研究结果显示，微乳头状及实体为主型肺腺癌可作为Ⅰa期肺腺癌患者出现淋巴结转移的独立危险因素。但目前针对肺腺癌分类与淋巴结转移的研究及报道相对较少，因此淋巴结转移与病理亚型的相关性仍有待进一步研究。

4 肺腺癌的病理亚型与预后

目前，肺腺癌患者的预后情况不甚乐观，其5年生存率仍处于较低水平。多项回顾性研究揭示了肺腺癌病理亚型与患者预后的相关性，浸润性肺腺癌中以贴壁状为主型肺腺癌的预后最好，5年无病生存率为71%～96%，其次为腺泡状为主型和乳头状为主型肺腺癌，而预后最差的则是微乳头状为主型及实体为主伴黏液分泌型肺腺癌[29-31]。同时，微乳头状为主型及实体为主伴黏液分泌型肺腺癌的复发率较高，中位无复发生存期较短，而贴壁状为主型肺腺癌的复发率很低[27,32]。由此可见，微乳头状为主型肺腺癌患者有着较高的术后复发率及淋巴结转移率，极有可能与其特有的微乳头结构相关。研究显示，其他不伴有微乳头结构肺腺癌的预后明显优于含微乳头结构的肺腺癌[15,33]。但同时，Warth等[5]研究认为实体为主伴黏液分泌型肺腺癌的预后优于乳头状为主和微乳头状为主型肺腺癌，Strand等[34]认为浸润性黏液型患者较非浸润性黏液型患者的预后差，但该研究结果尚存在争议，可能与患者种族、生活方式、治疗方式、基因状态以及个体差异等因素有关。

肺腺癌的病理亚型除了可提示预后外，还在临床治疗方面给了诸多启示。病理亚型与辅助化疗疗效可能存在相关性，有学者发现微乳头状及实体为主伴黏液分泌型肺腺癌患者术后辅助化疗可延长其无病生存期，腺泡状为主型肺腺癌患者从中无明显获益[35]。由于微乳头状为主型肺腺癌患者具有较高的复发或转移风险，因此若早期患者的肿瘤内含有侵袭性强的成分，需要更加严格的辅助治疗及密切随访[36]。

5 小结与展望

肺癌作为全球致死率最高的恶性肿瘤，长久以来严重威胁着人类的生命健康。肺腺癌作为最常见的肺癌类型，其诊断、治疗及预后判断一直备受关注。2015年WHO的新版肺部肿瘤分类及2011年IASLC/ATS/ERS分类将浸润性肺腺癌分为腺泡状为主、乳头状为主等5种病理亚型。现阶段针对这5种病理亚型的各项研究表明，每种亚型的独特组织学特征影响着患者的基因表达及预后情况，这在肺癌的辅助诊断和预后判断上均具有一定的临床价值。不久的将来，或许可以通过肺癌患者的病理亚型，分析其疾病复发、淋巴结转移等预后情况，从而实现更精准的诊断及治疗。因此，关于浸润性肺腺癌不同病理亚型的特征及预后分析仍需不断深入的研究。