直肠癌新辅助治疗后复发及远处转移的研究进展

梅里奇，刘彦龙，刘丽波，崔滨滨

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院结直肠外科，哈尔滨 150081

结直肠癌是目前全世界范围内三大常见的恶性肿瘤之一，发病率逐渐增加，约55%的患者来自发达国家[1]。约1/3的结直肠肿瘤发生于直肠，且约36%的患者初诊时临床分期已为Ⅲ期[2]。盆腔局部复发一直是直肠癌患者高发病率和死亡率的主要原因，手术是其主要治疗手段。随着术前评估和手术技术水平的提高，选择性联合新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）明显减少了患者的盆腔局部复发率，使其从25%降至6%～9%[3-7]。nCRT联合全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）治疗直肠癌疗效显著，成为局部晚期直肠癌治疗的金标准[8-9]，因为nCRT可以降低患者的术后局部复发率，并使一些在术前不符合保肛手术条件的患者术中能够保留肛门括约肌[10]。但远处转移仍是直肠癌治疗失败的主要原因，nCRT并未使患者的生存获益。本文就直肠癌术前放化疗与术后放化疗（chemoradiotherapy，CRT）后复发、转移模式及预后的差异进行综述。

1 nCRT

nCRT的治疗模式一般分为同步放化疗、序贯放化疗及强化和优化nCRT的全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）。术前同步放化疗指在放疗的同时给予5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或卡培他滨等化疗药物作为放疗增敏剂从而提高放疗效果，6～14周后行手术治疗[4-5,11]。序贯放化疗指放疗结束2周后给予以5-FU为基础的化疗。TNT在标准的nCRT前给予3～4个月的全身化疗。

目前，直肠癌术前放疗可分为短程放疗（shortcourse radiotherapy，SCRT）和长程放化疗（longcourse chemoradiation therapy，LCCRT）两种方式。SCRT的总剂量为25 Gy，单次剂量5 Gy，每日1次，连续5日，放疗结束后1周进行手术。与单纯手术相比，术前SCRT可获得相似的肿瘤治疗结果，并减少术后并发症的发生[12]。LCCRT指术前给予患者常规分割的的调强适形放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）（放疗总剂量50 Gy，分25次；50.4 Gy，分28次；50.6 Gy，分22次）和同期氟尿嘧啶的基础化疗，22次的分割IMRT可缩短疗程，减少放疗相关不良反应[13]；被认为存在环周切缘（circumferential resection margin，CRM）阳性时，术前局部放疗追加剂量为5.4 Gy，分3次；术后根据CRM情况，常规补量5.4～9.0 Gy，分3～5次[14]。无法严格定义是否需行SCRT或LCCRT的具体的T、N分期患者[13]。对于预测CRM阳性或不能达到R0切除的患者，建议行LCCRT[15]。对于年龄大或身体状态无法耐受长程同期放化疗的患者，可采用行SCRT并延期手术的策略。

2 局部复发、远处转移

2.1 同步放化疗、序贯放化疗、TNT 患者局部复发及远处转移情况

虽然nCRT已成为局部进展期直肠癌的“金标准”，但放化疗的治疗方式并未统一[16]。陈永盛[17]对同步放化疗与序贯放化疗两种治疗方式的疗效进行比较，结果显示，两种治疗方式的总有效率分别为83.3%和60.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）；同步放化疗组中仅有1例患者局部复发，2例患者发生远处转移，患者的1年OS为86.7%；序贯放化疗组中6例患者局部复发，9例患者发生远处转移，患者的1年OS为70.0%。Tang等[18]对患者进行了TNT，中位随访时间为51个月（45～57个月），结果发现，12例患者局部复发或发生远处转移，其中10例患者发生远处转移，1例患者局部复发，1例患者局部复发伴远处转移；术后中位复发时间为15.7个月（8.2～48.9个月）；中位无瘤生存期（disease-free survival，DFS）未达到，3年DFS约为75.5%（95%CI：63.0%～88.0%）；术后中位死亡时间为30.4个月（17.07～44.63个月）；中位总生存期（overall survival，OS）未达到，3年平均 OS约为88.6%（95%CI：98.0%～79.2%）。

nCRT在局部进展期直肠癌患者中的作用已得到明确证实[19]。与序贯放化疗相比，同步放化疗的整体疗程较短，患者治疗依从性较高，在治疗成本方面有明显优势[17]。然而，局部进展期（Ⅱ～Ⅲ期）直肠癌患者是异质性较高的群体，因此，单一的治疗策略并不适用于所有患者。当考虑对这些局部进展期（Ⅱ～Ⅲ期）直肠癌患者进行新辅助治疗时，选择适应治疗风险的策略更合适，如T4b期、广泛累及淋巴结、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）受侵、直肠癌壁外血管受侵（extramural venous invasion，EMVI）及外侧淋巴结阳性患者的复发风险较高[20]，强化和优化nCRT能够改善此类高危患者的预后。

2.2 新辅助与术后辅助治疗后局部复发及远处转移的差异

nCRT可将骨盆局部复发风险降低约50%，且在可切除的直肠癌三期试验中，LCCRT与SCRT降低局部复发风险的患者比例相似[21-22]。Sauer等[1]的研究结果显示，接受术后辅助CRT的患者的中位复发时间为18.7个月，而接受nCRT联合手术的患者的中位复发时间为30.7个月，复发时间较接受术后辅助CRT的患者延长约2倍。德国的CAO/ARO/AIO94研究对患者进行了为期11年的随访，发现nCRT组患者与术后辅助CRT组患者的10年OS率分别为59.6%和59.9%（P＞0.05），局部复发率分别为7.1%和10.1%（P＜0.05），远处转移率分别为29.8%和29.6%（P＞0.05），两组患者在远处转移和OS方面并无明显差异[1]。Banwell等[23]的研究结果显示，单独手术组患者的5年局部复发率为10.8%，SCRT组患者的5年局部复发率为3.3%，LCCRT组患者的5年局部复发率为18.7%。SCRT组患者的异时性远处转移率最高（25.6%）；单独手术组和LCCRT组患者的异时性远处转移率次之，分别为13.8%、15.4%。新辅助LCCRT与术后CRT相比，接受新辅助LCCRT治疗患者的局部复发率较低，而在远处转移和生存期方面未见明显差异。接受新辅助SCRT治疗的患者的局部复发率更低，但远处转移发生率高，总体生存率无差异。

2.3 nCRT 后复发及远处转移模式的差异

行nCRT患者的局部复发率较低。Akgun等[24]研究发现，接受nCRT的177例患者中，12例患者局部复发（孤立性盆腔复发患者3例）；接受术后CRT的159例患者中，24例患者局部复发（孤立性盆腔复发患者7例）；患者的5年累积复发率分别为7.4%和13.4%；寡转移患者分别为19例和29例。Wu等[25]研究发现，27例局部复发患者中，9例（33.3%）患者可治愈并接受挽救性治疗，随访发现，此9例患者中有8例患者保持了无疾病证据状态（no evidence of disease，NED）。

Wang等[26]研究发现，nCRT组与TME组直肠癌患者的5年累积远处转移率分别为15.0%和15.7%（HR=1.057，95%CI：0.509～2.198，P=0.881），其中，肺转移者7例，肝转移者4例，局部复发者5例。Wu等[25]研究发现，53例直肠癌患者中，可切除的肺转移患者19例，肝转移患者25例，腹股沟淋巴结转移患者1例。Choi等[27]研究发现，107例直肠癌患者中有9例患者发生早期远处转移。在早期远处转移的患者中，肺是最常见的远处转移部位（4例），其次是骨（3例）、肝脏（1例）和肛管壁内转移（1例），中位转移时间为78.1天。此种差异可能归因于直肠下部肿瘤位于肛门边缘以上4 cm；中、下段直肠淋巴引流一般通过外侧淋巴管直接引流至肺[28-29]。骨转移亦常见，继发于肺转移，当患者的此两个部位转移呈阳性时，预期寿命短[30-31]。因此，转移灶显示了其潜在的侵袭性，表明nCRT对阳性淋巴结的治疗效果不佳。不同研究的主要复发模式存在差异的原因可能与样本量、肿瘤部位、病理类型、病理分期以及放射剂量、分割方式、同期放化疗与手术时间间距、病理完全缓解的评价标准等有关。

3 nCRT 无生存获益的可能原因

新辅助放疗无生存获益的原因之一在于其为局部治疗，对全身微转移的控制较差，因此，可同期给予全身化疗从而控制微转移，但Ⅱ期随机对照研究结果显示，无论是局部肿瘤控制还是远期生存情况，诱导化疗均未优于传统放化疗[32]。Taylor等[33]研究发现，壁外浸润深度（T3期）是局部进展期直肠癌预后的独立预测因子，肌层外浸润深度5 mm以下者（T2、T3a、T3b期）与肌层浸润深度超过5 mm（≥T3c期）者的5年无复发生存率分别为85%和54%，前者的局部复发率仅为3%，提示行新辅助放化疗后患者的获益可能性不大。新辅助放化疗虽然能使原发灶缩小，但也会导致淋巴结缩小、直肠系膜纤维化，从而影响淋巴结的检出，导致淋巴结转移状态的判断存在不稳定性[34]，可能使术后分期及治疗产生偏差，进一步影响预后。

4 nCRT 后复发的治疗模式

局部复发的危险因素包括吻合口瘘、不完全切除（非R0）、术中肿瘤穿孔、高级别病理和缺乏辅助治疗等[35]。尽管既往外科和辅助治疗取得了进展，但手术联合辅助治疗方案治疗直肠癌的局部复发率仍为4%～8%。对于不伴远处转移的局部复发可切除患者给予直接手术±术后化疗或单纯化疗（对于手术不耐受的患者）；对于不伴远处转移的局部复发且不可切除的患者给予姑息性治疗[36]。不行任何治疗的局部复发患者的预期寿命短，生活质量通常较差[37]。

免疫治疗在结直肠癌中的应用价值逐渐明晰。但由于程序性死亡受体配体1在行放化疗直肠腺癌中的表达水平较高，因此，以免疫检查点抑制剂为基础的免疫治疗可能会影响治疗效果，其在外科手术的作用需重新定义。

5 小结

综上所述，直肠癌治疗的重点是控制肿瘤局部复发。随着术前评估手段和手术操作水平的提高，选择性联合nCRT明显减少了盆腔局部复发率，但远处转移仍是直肠癌治疗失败的主要原因。目前，nCRT备受国内外专家推崇，虽然与术后放化疗相比，nCRT无明显的生存获益，但其提高了患者的总体依从性和肿瘤局部控制率，减少了不良反应的发生，并提高了低位直肠癌患者保留括约肌功能的概率。然而，肿瘤浸润深度、nCRT后淋巴结缩小、直肠系膜纤维化均可能对直肠癌的后续治疗造成影响。因此，多学科交叉协作、具有丰富经验的团队密切沟通，有利于寻找直肠癌的最佳治疗方式。