二甲双胍联用枸橼酸氯米芬柠檬酸盐不同疗程诱导PCOS排卵效果

蒯晓莉 蓝传泰 江慧英

浙江省泰顺县人民医院(325500)

多囊卵巢综合征(PCOS)发病率达5%～10%[1]。诱导排卵是治疗PCOS无排卵及不孕的主要方法，枸橼酸氯米芬柠檬酸盐(CC)是目前用于诱导PCOS排卵最广泛的一线口服药物，然而只有70%～85%患者对CC有反应，妊娠率30%～40%[2]，相当比例患者可出现CC抵抗，治疗效果受限。胰岛素抵抗、高胰岛素血症是PCOS常见表现，可抑制LH降调节作用，影响患者受孕。二甲双胍是临床常用胰岛素增敏剂，可促进CC的促排卵效果，应用于CC抵抗PCOS患者。近年研究显示，二甲双胍合用CC可有效增加PCOS不孕妇女的排卵量，妊娠结局优于CC单用[3]。尽管治疗效果得到临床广泛肯定，但对二甲双胍治疗疗程存在较大差异。既往研究中，二甲双胍应用时间4～12周，长周期治疗给患者带来不便，且易导致乳酸中毒及胃肠道功能紊乱等并发症。Hwu等[4]研究显示，14d的超短治疗方案也可显著增加患者排卵率与妊娠率。本研究对二甲双胍合用CC不同治疗周期对PCOS不孕的治疗效果进行观察。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月—2017年12月本院收治的胰岛素合并CC抵抗的PCOS患者为研究对象。纳入标准：①子宫内膜无异常，至少一侧输卵管通畅；②男方精液分析结果正常；③近6个月未接受促排卵或激素治疗；④患者同时合并胰岛素抵抗与CC抵抗；⑤经输卵管造影显示至少输卵管通畅；⑥患者知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①对CC严重抵抗或存在严重的用药禁忌证；②合并盆腔粘连或其他原因导致的高雄激素血症；③低促性腺激素性性腺功能减退症和卵巢功能衰竭；④合并高泌乳素血症、先天性肾上腺增生及库欣综合征等。本研究经本院伦理委员会审核。

1.2 治疗方法

采用数字随机分组法分为长疗组、短疗组及超短疗组。3组均先行口服二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司,500mg/片), 1片/次，每天3次。①长疗组，在第1个月经周期第4天开始服用二甲双胍，连续服用12周后，在第4个月经周期第4天开始服用枸橼酸氯米芬胶囊(广州康和药业有限公司，50 mg/粒),连续服用5d；②短疗组，在第1个月经周期第4天开始服用二甲双胍，连续服用4周后，第2个月经周期第4天开始服用枸橼酸氯米芬胶囊，剂量与持续时间与长效组相同；③超短疗组，在第2个月经来临前10天开始服用二甲双胍，第2个月经周期第4天开始服用枸橼酸氯米芬胶囊，剂量、持续时间与长效组相同，服用枸橼酸氯米芬胶囊期间同时服用二甲双胍，剂量不变。无月经周期者可在任意一天开始服药。3组均在月经周期第10天B超检测卵泡发育情况，卵泡直径≥18 mm时注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)3000～3500 U，连续观测6个月经周期。

1.3 观测指标

①卵泡发育，月经第10天后B超监测卵泡发育，记录卵泡数目及大小，连续观测6个月经周期，计算卵泡数目、大小的平均值，期间成功受孕者终止观测。②子宫内膜发育，测量注射HCG时子宫内膜厚度，连续观测6个月经周期；同时观测子宫与卵巢3个经线是否呈阳性。③宫颈粘液评分，包括粘液拉量、拉丝度、结晶型、子宫颈口和细胞5项，每项3分，总分15分，连续观测6个月经周期。④性激素，HCG注射时抽空腹静脉血，检测血清雌二醇(E2)水平，连续观测6个月经周期。⑤妊娠结局，包括排卵率、妊娠率与流产率，观测到治疗方案完成后第6个月，排卵率=成功排卵周期数/观测周期数×100%。

1.4 统计分析

采用SPSS22.0统计分析。符合正态分布的计量资料，采用中位数M(QR)描述，不符合正态分布的计量资料，采用频数与百分比描述分类资料。单因素方差分析(ANOWA)对比不同组别符合正态分布计量资料的分布差异，Dunnett's检验行组间两两比较。以P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本次研究累计纳入患者103例，长疗组34例、短疗组35例及超短疗组34例。不同组别基线资料比较无差异(P>0.05)，见表1。

表1 各组临床资料比较

2.2 排卵参数比较

各组卵泡成熟时间、血清E2与卵泡E2水平无差异(P>0.05)，成熟卵泡个数与宫颈粘液评分有差异(均P<0.001)。长疗组与短疗组成熟卵泡个数及宫颈粘液评分均高于超短疗组(P<0.001)，但长疗组与短疗组无差异(P>0.05)。见表2。

表2 各组患者排卵参数比较

2.3 促排卵反应

注射HCG日子宫内膜厚度长疗组与短疗组无差异但均高于超短疗组(P<0.001)；内膜厚度<7mm者比例与三线症阳性比例各组未见差异(P>0.05)。见表3。

表3 各组促排卵反应指标比较

2.4 妊娠结局

妊娠结局，3组中长疗组排卵率最高，短疗组妊娠率最高(均P<0.05)，流产率3组无差异(P>0.05)。见表4。

表4 各组排卵及妊娠结局比较[%(例)]

3 讨论

有研究显示，PCOS患者对单用CC反应不佳的可能原因与其代谢异常有关，50%～100%的肥胖和22%的消瘦PCOS女性可能患有胰岛素抵抗[5]；高胰岛素血症导致高雄激素症，对卵泡发育和排卵产生不利影响[6]。二甲双胍可提高胰岛素敏感性，还可改善PCOS患者的高雄激素血症，进而对内分泌失调有纠正作用。多项临床随机对照试验显示，在CC使用前应用二甲双胍治疗，排卵效果可高于安慰剂对照组50%以上[7]，尤其是患者存在CC抵抗时，合用效果更显著。王玲莉[8]等对二甲双胍治疗枸橼酸氯米芬抵抗型PCOS的一项meta分析显示，相对于CC单独使用，二甲双胍联合CC能明显提高枸橼酸氯米芬抵抗型PCOS不孕患者的排卵率与妊娠率。

二甲双胍对胰岛素抵抗及CC抵抗患者的促排效果已得到肯定，作为胰岛素增敏剂与CC增敏剂已在临床应用,但最佳使用时长在临床尚未定论，也缺乏大样本随机对照研究。目前，对PCOS患者的促排卵多在服用CC前给予4周以上二甲双胍。Hwu[4]与Khorram[9]的研究发现，相对于单独使用CC，CC使用前服用12天的二甲双胍仍可有效改善PCOS患者的排卵与妊娠结局。近年也有研究显示[10]，短程(≤4周)联合应用方案比枸橼酸氯米芬单独用于枸橼酸氯米芬抵抗型PCOS患者的排卵诱导更有效，对患者排卵改善更明显，具体机制尚不明确。T Kazerooni[11]的一项短期二甲双胍联合枸橼酸氯米芬柠檬酸盐治疗PCOS的结果显示，相对于安慰剂组可有效降低高雄激素血症和胰岛素抵抗，提高排卵率与妊娠率。尽管该研究未与长疗程进行对比，但对短疗程治疗方案的效果是肯定的。

本次研究显示，相对于超短疗程组，长疗程组与短疗程组在成熟卵泡个数与宫颈粘液评分等促排卵参数相对较好，排卵率与妊娠率也明显较高；但长疗程组与短疗程组上述指标并无明显差异，可能原因为超短疗程的二甲双胍对PCOS患者高雄激素血症和胰岛素抵抗改善不足，进而影响CC使用的促排卵效果。有研究显示，二甲双胍具有调节月经周期与促排卵作用，且促排卵作用相对温和，属渐进式，需要一定的治疗周期才能保障其效果。本研究中长疗程组与短疗程组治疗方案对患者子宫内膜厚度改善更为明显，提示两种治疗方案更利于受精卵着床，与李莉[12]、刘海英[13]等研究结果相近。但长疗程由于依从性、药物不良反应等问题，使部分患者治疗效果可能不及短疗程组，同时给患者造成不便。因此在保障治疗效果的基础上，可适当缩短治疗疗程。

综上，短疗程二甲双胍与CC合用可有效在保障合并胰岛素抵抗与CC抵抗的PCOS患者促排卵效果同时，缩短了治疗周期，可在临床上探索应用。