经直肠超声对特发性中枢性性早熟的诊断价值

袁博 皮亚雷 张亚男 崇禾萌 邢鹏 张会丰

1河北大学附属医院儿科（河北保定071000）；2河北医科大学第二医院（石家庄050000）；3保定市妇幼保健院（河北保定071000）

特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）和单纯性乳房早发育（premature thelarche，PT）均以乳房提前发育为首发表现［1-2］。PT 不伴有其他性发育的征象［3-4］，仅需密切随访。而ICPP 是由于线性生长提前，导致骨骺过早闭合［5-6］，生长潜能受损；在心理层面上，在心智尚未成熟之前出现第二性征发育，儿童青少年可能出现恐惧、自卑及焦虑等心理问题［7-8］。因此，早期明确诊断和及时治疗ICPP 对改善成年终身高，预防过早初潮，缓解不良心理问题等具有重要意义。目前国内外采用促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激发试验作为判断下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA）是否启动的“金标准”［9］。经直肠超声检查减少了膀胱尿液和腹壁脂肪层对超声测量的影响，而且具有无创、操作简单等优点，故本研究基于GnRH 激发试验结果来评价经直肠超声对ICPP 患儿的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年1月至2018年12月就诊于河北医科大学第二医院儿科内分泌门诊临床疑似性早熟的女童为建模组研究对象。纳入标准：（1）初诊时年龄在6～9 岁；（2）乳房开始发育年龄＜8 岁；（3）乳房发育评估为Tanner BⅡ期［10］。排除标准：（1）存在影响下丘脑-垂体-性腺轴的器质性疾病；（2）有慢性病史或药物使用史；（3）性发育顺序异常；（4）超声数据不完整；（5）随访时间＜6 个月。符合纳入标准的女童955 例，根据排除标准共排除263例，最终纳入女童692例。女童家长均签署知情同意书，依据2015年中枢性性早熟诊断与治疗共识，以GnRH 激发试验的结果为标准［11］，将其分为ICPP 组394例（56.94%），PT组298例（43.06%）。

选取2019年1-6月就诊于河北大学附属医院或河北医科大学第二医院儿科内分泌专业门诊的临床疑似性早熟女童为模型验证组研究对象，纳入标准及排除标准同建模组研究对象，符合纳入标准的女童166 例，根据排除标准共排除49 例，最终纳入女童117 例，回应率为70.48%。女童家长均签署知情同意书，以建模组同样的纳入与排除标准将研究对象分为ICPP 组68 例（58.12%），PT组49 例（41.88%）。

1.2 仪器与方法所有受试者在行盆腔超声检查前均需排空膀胱，取仰卧位，模型验证组受试对象涉及到两所医院，两所医院超声设备型号及超声探头的频率均相同，每所医院指定一名有经验的超声科医师应用飞利浦IU22型超声仪，阴直两用超声探头频率约7.5 MHz，探头戴无菌套后经肛门进入，对患儿进行内生殖器的观察与测量。分别记录子宫和卵巢体积（V=长径×横径×前后径×0.523 3），子宫长径/宫颈长径的比值（子宫/宫颈长径），子宫前后径/宫颈前后径的比值（子宫/宫颈前后径），平均卵巢体积=（左侧卵巢容积+右侧卵巢容积）/2，最大卵巢体积（左右卵巢中容积最大者），≥4 mm卵泡数，最大卵泡直径及子宫内膜厚度。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0进行统计学分析。采用K-S 法进行正态性检验，采用Levene 法进行方差齐性检验。正态分布资料采用均数±标准差表示，组间比较使用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）［M（QR）］表示，组间差异比较采用非参数检验（Mann-WhitneyU检验）。应用二分类Logistic 回归分析，拟合盆腔超声参数的联合预测方程。建立受试者工作特征（ROC）曲线，计算ICPP 和PT 组间存在差异的参数及联合预测方程的曲线下面积（AUC）、标准误（SE）、95%置信区间（95%CI）、灵敏度、特异度、约登指数及最佳临界值（cut-off 值），比较各原始协变量和联合预测方程ROC 曲线下面积（AUC）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ICPP 组和PT 组女童相关参数比较无论是建模还是验证组，ICPP 组和PT 组两组女童初诊年龄、BMI、子宫/宫颈长径差异无统计学意义（P＞0.05），而子宫体积、平均卵巢体积、最大卵巢体积、≥4 mm卵泡数、最大卵泡直径、子宫内膜厚度差异存在统计学意义（P＜0.05）。但建模组中ICPP和PT 组子宫/宫颈前后径差异有统计学意义，验证组则反之。见表1。

2.2 建立基于二分类Logistic 回归分析的诊断模型将经直肠子宫、卵巢超声参数作为自变量，将GnRH 激发试验结果作为因变量，进行二分类Logistic 回归分析，采用向前步进（似然比）法，最终形成诊断方程为：Logit（P）=-5.075+0.498×子宫体积+0.943×平均卵巢体积+2.912×最大卵泡直径+4.356×子宫内膜厚度。结果显示：子宫体积、平均卵巢体积、最大卵泡直径和子宫内膜厚度为诊断ICPP 的主要因素。见表2。诊断方程ROC 分析结果见表3、图1。

2.3 诊断方程的验证纳入来自两家医院（河北大学附属医院或河北医科大学第二医院）儿童内分泌门诊的117 例女童的前瞻性队列研究，分别为68 例ICPP 女童和49 例PT 女童，以验证诊断模型。诊断方程与金标准比较的四格表资料，见

表4。诊断方程的灵敏度86.76%（95%CI：78.71～94.82），特异度75.51%（95%CI：63.47～87.55），总符合率82.05%（95%CI：75.10～89.01），约登指数0.622，阳性似然比3.543，阴性似然比0.175，阳性预测值83.10%（95%CI：74.38～91.82），阴性预测值80.44%（95%CI：68.97～91.90）。验证组ROC 分析，其AUC 为0.861，与模型组一致性较好，见图2。

表1 ICPP 组和PT 组女童相关参数比较Tab.1 Comparison of related data of girls in ICPP group and PT group±s

注：*非参数检验Z 值；ΔP＞0.05

参数例数初诊年龄（岁）BMI（kg/m2）子宫体积［M（QR），mL］平均卵巢体积（images/BZ_39_2129_1637_2160_1671.png±s，mL）最大卵巢体积（images/BZ_39_2129_1637_2160_1671.png±s，mL）≥4 mm 卵泡数［M（QR），个］最大卵泡直径（cm）子宫内膜厚度［M（QR），cm］子宫/宫颈长径子宫/宫颈前后径建模组ICPP 394 7.73±0.87 16.50±2.02 2.44（2.60）3.29±1.56 3.87±1.87 6.00（3.00）0.73±0.20 0.16（0.11）1.33±0.30 1.30±0.33 PT 298 7.61±0.85 16.26±2.09 1.21（0.92）1.54±0.92 1.85±1.14 0.55（0.20）0.48±0.26 0.07（0.13）1.32±0.36 1.22±0.37 t/Z 值1.84 1.56 13.05*18.42 17.52 12.67*13.41 11.43*0.63 2.83 P 值0.066Δ 0.120Δ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.527Δ 0.005验证组ICPP 68 7.59±0.83 16.02±1.71 2.69（2.88）3.60±1.52 4.15±1.78 7.00（4.00）0.73±0.19 0.16（0.15）1.29±0.29 1.38±0.32 PT 49 7.31±0.88 15.85±0.96 1.71（1.99）1.75±1.15 2.12±1.47 4.00（5.50）0.51±0.26 0.11（0.19）1.26±0.24 1.29±0.35 t/Z 值1.75 0.70 3.06*7.47 6.75 4.74*5.41 3.41*0.51 1.40 P 值0.082Δ 0.484Δ 0.002＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.001 0.608Δ 0.164Δ

表2 经直肠超声参数对诊断ICPP 的Logistic 回归分析结果Tab.2 Diagnosis of ICPP by transrectal ultrasound parameters using Logistic regression analysis

表3 诊断方程ROC 分析结果Tab.3 Analysis results of diagnostic equation by receiver operating curves

图1 诊断方程的ROC 曲线及校准度评价Fig.1 The receiver operating curves and calibration evaluation of diagnostic equation

表4 117 例临床疑似性早熟女童数据验证诊断模型的判别结果Tab.4 The discriminant results of the diagnostic model verified by the data of 117 girls with suspected precocious puberty 例

图2 验证组的ROC 曲线Fig.2 The receiver operating curves of the verification group

3 讨论

女童性早熟是指女孩在8 岁前开始乳房发育，10 岁前月经初潮的发育异常性疾病，因此选择不同年龄和发育阶段的研究对象决定了性早熟诊断性研究的目的。首先，乳房发育是性早熟的首发症状，也是女孩青春期开始的标志。Tanner BⅠ期代表青春期前阶段，Tanner BⅡ～Ⅲ期代表青春期早期阶段，Tanner BⅣ～Ⅴ期代表青春期晚期阶段［12］。根据研究目的，本研究纳入的女童均为Tanner BⅡ期。其次，下丘脑-垂体-性腺轴启动提示青春期正式开始［13］，下丘脑分泌的GnRH 增多，促使垂体大量分泌促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH），继而引起卵巢体积增大、卵泡发育（数量增多、体积增大），发育的卵泡进一步分泌雌二醇（Estradiol，E2），最后导致子宫等靶器官提前发育［14］，从发育的顺序考虑，在青春期早期，卵巢是最先开始发生变化的，早期ICPP 患儿可以单纯表现为卵巢增大，而子宫没有显著改变。正常青春期开始的年龄受种族、地域的影响较大［15］，既往国内的研究显示我国女童平均在9岁后卵巢、子宫开始增大［16］，所以9 岁后盆腔超声作为ICPP 的鉴别诊断工具的参考价值可能有限，而较小年龄儿童盆腔超声配合度不高，人为误差较大，所以本研究的研究对象定为6～9 岁临床疑似性早熟的女童，且将她们临床乳房发育限定为Tanner BⅡ期［10］，更加确保了研究对象处于盆腔超声更具有诊断价值的青春期之前或青春期的早期阶段。

盆腔超声是一种无创、可靠的检查方法［17］，尤其是经直肠盆腔超声，能够更加直观的测量盆腔内子宫、卵巢的变化，更有利于性早熟类型的鉴别。王晋等［18］认为子宫、卵巢超声对中枢性性早熟和外周性性早熟有一定的鉴别作用。PAESANO等［19］的研究也表明子宫、卵巢超声有助于性早熟的诊断及进一步分型。本研究显示初诊年龄和BMI 差异无统计学意义的ICPP 组和PT 组女童，盆腔超声的参数中子宫体积、平均卵巢体积、最大卵巢体积、≥4 mm 卵泡数、最大卵泡直径、子宫内膜厚度、子宫/宫颈前后径差异均有统计学意义（P＜0.05），同样也证明了子宫卵巢超声可以用于性早熟类型的鉴别。

子宫、卵巢超声的多个参数对于ICPP 都有一定的诊断价值。由于卵巢各径线具有共线性，而不同个体间卵巢形态又存在差异性，导致卵巢体积较各径线值而言作为卵巢增大的指标更具代表性。以往研究［18］也显示，与发育正常女童相比较，中枢性性早熟女童的卵巢体积明显增大，ROC 曲线下面积最大为0.940，是诊断早期ICPP 的最可靠依据。YU 等［17］的研究显示子宫体积对ICPP 女童诊断价值最高，当子宫体积＞1.01 mL 时诊断的灵敏度为91.6%，特异度为68.7%。这可能是由于子宫的发育受到卵巢分泌性激素的影响，子宫体积的增大表明卵巢已经发育，因此子宫增大较卵巢增大对于ICPP 具有更高的诊断价值，但该参数的特异度较低，容易造成误诊，不适于疾病初期的筛查。基于血清LH 值对性早熟的重要诊断价值［20］，王海荣等［21］应用超声三维成像对中枢性性早熟的研究显示，卵巢体积、卵泡最大直径和血清LH、FSH 呈明显正相关，进而印证了上述两个超声参数对于ICPP 的诊断价值。在WEN 等［22］的研究中，子宫内膜厚度是区分ICPP 和8～10 岁正常女孩的最佳参数，其cut-off 值为0.26 cm 时，灵敏度为76.92%，特异度为100%。

虽然盆腔超声的各项参数对于ICPP 的诊断具有一定价值，但单一的监测指标诊断效果仍不是十分理想，需要开发诊断效能更高的联合诊断方程。本研究基于经直肠盆腔超声的各项参数，采用二元Logistic 回归方法进行综合分析，与上述单一超声参数对ICPP 诊断的研究结果相同，从两组差异有统计学意义的指标中筛选出：子宫体积、平均卵巢体积、最大卵泡直径和子宫内膜厚度这4 个独立因素，最终得出与GnRH 激发试验有更好相关性的诊断ICPP 女童联合诊断方程。联合诊断方程AUC 为0.895，灵敏度为81.73%，特异度为82.89%。同时严格按照研究的纳入与排除标准选取了117 例病例对模型进行了验证，效果显示与GnRH 激发试验完全一致的96 例，具有很较高的预测价值。

综上所述，女童特发性中枢性性早熟的早期诊断非常重要，经直肠盆腔超声简便、无创、可重复性强，而且能够准确测量子宫、卵巢多项参数。对6～9 岁Tanner B Ⅱ期的ICPP 女童，以盆腔超声数据为基础的联合诊断方程和GnRH 激发试验具有很好的一致性，对青春期早期阶段的ICPP 女童，联合诊断方程具有很好的预测作用。本次研究仍然存在一定不足。超声诊断具有一定的主观性，虽然模型验证组中两家医院应用的超声设备及超声探头频率均相同，且每家医院均指定一名有丰富经验的超声医生完成盆腔超声的诊断，但并未对两名医生的诊断做过一致性评价，后续笔者将进一步扩大验证组样本量，验证诊断模型的同时，对两名医生的盆腔超声诊断进行一致性评价。