卡介苗接种后发生感染的可能原因研究现况

陈柠 孙琳 申阿东 何秋水

卡介苗是由牛分枝杆菌制成的用于预防结核病的减毒活菌疫苗，1974年世界卫生组织将卡介苗纳入扩大免疫规划，建议肺结核高发国家在婴儿出生后尽快接种卡介苗。截至2018年，全球80%的国家已将卡介苗列入国家计划免疫[1]。卡介苗除能有效预防肺结核外，其接种后会对其他一些病原体导致的疾病产生非特异性保护作用，如麻风病、布鲁里溃疡、人乳头瘤病毒感染等，世界卫生组织也推荐在麻风病和布鲁里溃疡高发地区接种卡介苗[2-4]。此外，近期也有研究者认为接种卡介苗对新型冠状病毒(COVID-19)感染也有一定的保护作用[5]。虽然卡介苗被认为是最安全的疫苗之一，但接种后仍会出现一些不良反应，包括接种部位的脓肿或淋巴结肿大、骨炎、接种部位以外皮肤脓肿和播散性卡介苗感染。播散性卡介苗感染涉及身体2个或多个部位的病变，包括骨骼(骨炎)、淋巴结、肝脏、脾脏、皮肤、肠道和中枢神经系统，并且会引起发热、体质量减轻和贫血等一系列临床表现。虽然播散性卡介苗感染的发病率仅为1.56/100万～4.29/100万，但预后较差，严重者可致死，致死率可高达50%～80%[6-9]。在我国，卡介苗接种引起的相关死亡率估计约为0.37/100万[10]。因此，笔者对卡介苗感染发病原因的相关研究进行总结，为国内卡介苗接种和临床疾病的救治提供帮助。

一、先天性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID)

严重联合免疫缺陷病是最严重的一种先天免疫缺陷，一般其T淋巴细胞发育和功能存在缺陷，有时也会存在B淋巴细胞和自然杀伤细胞减少，使得患者的细胞免疫和体液免疫均存在缺陷。在免疫缺陷儿童中，接种很多减毒活疫苗后均会出现疫苗相关感染，如卡介苗、口服脊髓灰质炎疫苗、口服轮状疫苗和麻腮风三联疫苗等[11]。早在1995年就有研究指出，播散性卡介苗感染可能与接种儿童严重联合免疫缺陷病、迪乔治综合征等免疫缺陷病有关[12]。前期大规模研究对17个国家349名接种了卡介苗的免疫缺陷儿童进行分析，51%接种后发生不良反应，其中34%为播散性卡介苗感染，比正常儿童发生播散性卡介苗感染风险高出33 000倍[13]。最近有研究也得出了类似结论，对21名接种卡介苗的免疫缺陷儿童进行研究，结果发现21名儿童中，有12名(57.1%)发生不良反应，其中播散性卡介苗感染4例。进一步研究发现，上述4例播散性卡介苗感染患儿的总淋巴细胞数、CD3和CD8水平明显偏低[6]。

慢性肉芽肿病是一种先天性免疫缺陷病，发生率约为0.4/10万，其吞噬细胞缺少还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)，从而不能产生足够的活性氧，因此经常发生反复的、危及生命的细菌和真菌感染[14]。在我国，患有卡介苗感染的患儿中，慢性肉芽肿病是最常见的一种免疫缺陷病。国内一项研究对74例卡介苗感染的患儿进行统计分析，发现32例为PID，其中23例(占PID患儿的71.9%)患有慢性肉芽肿病[15]。同一课题组对169例慢性肉芽肿病患儿的研究发现，59.2%发生了卡介苗感染[16]。说明慢性肉芽肿病患儿发生卡介苗感染的风险更高。国外也有很多相关报道，Conti 等[17]对71例慢性肉芽肿病患者进行了回顾性分析，发现其中53例(75%)患者同时发生卡介苗感染。但在Baba等[18]对12例慢性肉芽肿病患儿的研究中，卡介苗感染患儿所占比例较低，仅为2例(16.67%)。Movahedi等[19]报道1例慢性肉芽肿病患儿在接种后发生播散性卡介苗感染。Kawashima等[20]报道了1例慢性肉芽肿病的日本患儿，在1月龄接种卡介苗后发生播散性卡介苗感染。

此外，还有其他一些PID与卡介苗感染相关。Al-Hammadi等[21]报道的5例播散性卡介苗感染患儿中有2例存在淋巴细胞减少症。据Picard等[22]报道，有低丙种球蛋白血症患儿发生播散性卡介苗感染的情况。另外，也有高免疫球蛋白E综合征患儿发生播散性卡介苗感染的报道[23]。

二、孟德尔遗传易感分枝杆菌病

孟德尔遗传易感分枝杆菌病(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD)是一种由于遗传缺陷从而对低毒力分枝杆菌(包括卡介苗和环境中的分枝杆菌)易感的疾病，其发病率约为2.0/10万[24]。MSMD患者中发生卡介苗感染的严重程度差异很大，从轻度的局部感染到播散性感染，甚至危及生命的感染均有可能发生[11]。其发病原因主要是γ-干扰素(IFN-γ)相关的免疫缺陷。因此，截至目前报道的相关基因缺陷都与IFN-γ产生和(或)IFN-γ反应相关[24-25]。MSMD遗传有多种方式，如常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传和X染色体隐性遗传[25]，患者家族中一般有多人存在基因缺陷。正因如此，近亲结婚是MSMD的危险因素，很多研究报道的患有MSMD的家族均为近亲结婚[26-29]。目前报道的MSMD发病相关的基因缺陷共有15个(表1)。其中IL-12Rβ1缺陷是报道最多的MSMD的病因[24]。

续表1

三、HIV感染

有研究表明，HIV感染患儿接种卡介苗不能有效预防肺结核的发生，肺结核的发病率与HIV感染患者CD4细胞水平相关，这可能与HIV抑制细胞免疫反应，从而降低卡介苗保护效果有关[47-48]。另外，HIV感染患儿接种卡介苗后，发生播散性卡介苗感染的风险是正常儿童的数百倍，甚至有研究报道，在接种30年后仍会发生播散性卡介苗感染[49-50]。但是也有研究表明，HIV感染者接种卡介苗后发生播散性感染的风险很低，且能够有效预防肺结核的发生[51]。上述研究结果的差异，可能与研究人群、患者例数等有一定关系。

对于HIV感染患儿是否应该接种卡介苗，世界卫生组织一直根据接种卡介苗的利弊给出相应的建议。最初，世界卫生组织认为在所有儿童中接种卡介苗带来的好处大于其在HIV感染患儿中的风险，因此建议在肺结核发病率高的国家，除了有HIV感染症状的新生儿，其余健康儿童均应在出生后尽快接种卡介苗。在2007年，世界卫生组织接受全球疫苗安全咨询委员会的建议，规定HIV感染患儿，即使没有症状，也不能接种卡介苗[52]。但根据2018年世界卫生组织最新的文件，世界卫生组织建议出生于HIV阳性母亲的新生儿，若无HIV感染症状，应接种卡介苗；已接受抗病毒治疗且免疫状态稳定的HIV感染患儿，也应当接种卡介苗[2]。

四、疫苗因素

全球各国使用的卡介苗虽然都来源于减毒的牛分枝杆菌，但在不同实验室进行减毒培养的过程中出现了表型不同的菌株。目前使用的卡介苗菌株包括日本株、俄罗斯株、丹麦株、保加利亚株等，这些不同菌株对卡介苗不良反应的发生也有一定影响。对不同菌株来源的卡介苗进行大规模对比试验，结果发现丹麦株发生不良反应的风险明显高于俄罗斯株和保加利亚株，但三者发生死亡的概率并没有差异[53]。这说明，不同菌株制成的卡介苗在引发不良反应方面确实存在一定差异。有研究对丹麦疫苗株1331引发的不良反应进行单独研究，发现仅引起轻度的不良反应，且患儿经治疗后均恢复良好[54]。通常法国巴斯德菌株1173 P2的保护效果被认为比其他疫苗株高，有一种理论认为保护效果高的疫苗株其引起不良反应也会多；因此Mostaan等[55]对伊朗使用的1173 P2株引发的不良反应进行总结分析，提出由于每批疫苗需要进行单独培养生产，所以医疗机构需要明确使用的疫苗批次，才能更好地找出发生不良反应的原因。

另外，疫苗接种部位也与卡介苗相关的不良反应有一定关系。Mostaan等[55]认为接种胳膊上部1/3的位置会增加发生淋巴腺炎的风险，并且皮下注射较皮内注射更容易出现不良反应；接种者的技术、准确的疫苗剂量、疫苗批次等也会影响卡介苗不良反应的发生。

五、其他原因

一些研究表明，卡介苗的接种时间也与其不良反应密切相关[13,15,56-57]。虽然很多减毒活疫苗都禁止对免疫缺陷者接种，但包括我国在内的很多国家均要求在婴儿出生后尽快接种卡介苗，这往往早于先天性免疫缺陷病的发现。因此，有不少患儿在诊断PID之前接种了包括卡介苗在内的减毒活疫苗，并导致了不良后果。Heiman等[56]报道了2例同时发生卡介苗和脊髓灰质炎减毒活疫苗感染的患儿，均为在诊断出免疫缺陷前接种了上述两种减毒疫苗。Marciano等[13]对免疫缺陷儿童进行研究，发现在1月龄前接种卡介苗发生不良反应的概率较1月龄后接种者高2.03倍，同时前者死亡率也明显高于后者，并且这种差异与疫苗菌株、接种途径都没有关系。正是由于卡介苗感染的发生往往早于PID的诊断，特别是对于没有家族史的患儿，卡介苗感染的发生可以用于PID的早期诊断[17,57]。很多发生卡介苗感染的患儿都有免疫缺陷的家族史。Al-Hammadi 等[21]报道的5例卡介苗播散感染患儿中4例患儿的兄弟姐妹中存在噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、免疫缺陷病、巨细胞病毒脑炎或曾发生过播散性卡介苗感染。伊朗的一项研究指出，妊娠年龄和出生体质量也与卡介苗淋巴腺炎的发生密切相关[55]。

六、总结

综上所述，减少卡介苗感染的发生有以下4种途径。第一，推迟易感人群(免疫缺陷病、免疫缺陷家族史)接种卡介苗的时间；第二，在新生儿中开展免疫缺陷筛查，接种卡介苗前详细询问新生儿家族史(包括免疫缺陷家族史、反复感染家族史)，对于有免疫缺陷和家族史的新生儿禁止接种卡介苗；第三，避免近亲结婚；第四，加快研发适用于免疫缺陷儿童和HIV患儿的疫苗。