2型糖尿病降糖药物治疗进展

马宇航，彭永德

(上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科，上海 200080)

糖尿病是人类健康的重要威胁之一。2017年调查显示中国成人(18岁及以上)中有11.2%(世界卫生组织糖尿病诊断标准)或12.8%(美国糖尿病协会诊断标准)患有糖尿病[1]。糖尿病是一种慢性疾病，需要长期使用降糖药物治疗。目前糖尿病的治疗目的不限于单纯降糖，还要兼顾大血管和(或)微血管等并发症的获益。2型糖尿病(T2DM)患者在糖尿病总人数中占90%以上，本文针对T2DM现有糖尿病药物及其用靶点、新型降糖药物的研究现状进行梳理，以期为临床医生对T2DM的治疗提供帮助。

1 糖尿病药物作用靶点

肌肉葡萄糖摄取减少、肝脏葡萄糖输出增加、胰岛β细胞的功能缺陷，脂肪细胞脂解加速、肠促胰素缺乏/抵抗、胰岛α细胞功能异常引起高葡萄糖血症、肾脏对葡萄糖重吸收增加和神经传递功能紊乱导致饱腹感下降均在T2DM患者葡萄糖不耐受的发生发展中起重要作用，为糖尿病发病机制八重奏。因此，糖尿病的治疗需要联合使用多种降糖药来纠正多种病理生理缺陷，而不仅仅是降低糖化血红蛋白(HbA1c)。此外，还应尽早开始预防或延缓已经在糖尿病前期存在的β细胞功能障碍，以延缓糖尿病的发生发展。目前现有的糖尿病药物及作用靶点如下：(1)促胰岛素分泌剂：包括磺脲类(SUs)和格列奈类，主要刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，作用靶点是β细胞膜上的腺苷三磷酸(ATP)敏感的钾离子通道(KATP)。(2)双胍类：主要作用机制是抑制肝糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用。近年也认为二甲双胍可能通过激活磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)信号系统而发挥代谢调节作用[2]。(3)噻唑烷二酮类(TZDs)：主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)起作用，可明显减轻胰岛素抵抗，主要刺激外周组织的葡萄糖代谢，降低血糖。近年发现它还可以改善胰岛β细胞功能。(4)α葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)：主要通过抑制α-葡萄糖苷酶，从而延迟碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。(5)胰岛素：补充外源性胰岛素。根据作用起效快慢和维持时间，可分为短(速)效、中效和长(慢)效。根据来源有基因重组人胰岛素和动物胰岛素。目前还有胰岛素类似物，包括速效及长效制剂。(6)胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂：人体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由胃肠道L-细胞分泌的胰高血糖素原剪切而成，主要活性形式为GLP-1(7-36)酰胺。GLP-1的作用机制主要是刺激胰岛β细胞葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，减少肝糖输出，延缓胃内容物排空，抑制食欲及摄食，改善外周组织对胰岛素的敏感性。生理状态下GLP-1在体内迅速被DPP-4降解失活，半衰期不足2 min。GLP-1RA可在人体内发挥类似GLP-1作用，DPP-4抑制剂可延长GLP-1的作用时间。(7)钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)：通过选择性的抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)，减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄，进而降低血糖，同时可减重和降压。

2 新型降糖药物

2.1 基于现有作用靶点的热点新药

2.1.1 GLP-1RA 1932年肠促胰素首次被定义为来自肠道的一种可调节进食后胰岛素分泌的物质[2]。19世纪60年代，Elrick等发现，口服葡萄糖较静脉输注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多，这种差异被称为“肠促胰素效应”[3]。抑胃肽(GIP)是第一种被分离的肠促胰岛素，1971年，Brown等[4]从肠黏膜中分离出GIP，随后和他的同事发现它具有促胰岛素分泌的特性，且依赖于葡萄糖水平，故建议将抑胃肽改称为葡萄糖依赖性促胰岛素肽(glucose-dependent insulinotropic peptide)，但仍保留缩略语GIP[5]。1985年，发现了第2种肠促胰素——GLP-1(7-36)。与GIP一样，其促胰岛素分泌能力也呈葡萄糖依赖性[6]。1986年Nauck等研究发现T2DM患者的肠促胰素效应较健康对照组减弱。另外研究还显示GLP-1促泌作用明显强于GIP，GLP-1还能延迟胃排空、增加饱食感、从而减轻体重，对胰高血糖素也有葡萄糖依赖性抑制作用，GIP则无以上明显作用。1992—1994年，研究发现外源性GIP不降低T2DM的血糖，但外源性GLP-1反之[3]。2002年发现曾经被认为无活性的GLP-1(9-36)的代谢产物，具有一定的生物活性[3]。2005年，研究证明了GLP-1还存在刺激胰岛素分泌外的降糖作用，可增加心肌对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗[7]。

GLP-1RA可以改善T2DM的6种病理生理机制从而发挥强效降糖的作用：改善胰岛素分泌缺陷、肝糖输出增加、肠促胰岛素功能受损、胰高糖素分泌增加、肌肉组织葡萄糖摄取减少以及神经传导功能紊乱[8]。其中最主要的降糖机制是：直接作用于胰腺促进胰岛素释放，抑制胰高糖素的分泌；抑制胃蠕动，延缓胃排空；通过对中枢神经系统的作用来抑制食欲[9]。GLP-1促进胰岛素分泌的作用依赖于较高葡萄糖水平，在正常和较低葡萄糖水平下，GLP-1促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用很弱。因此，升高GLP-1水平的药物，低血糖发生风险小。主要的机制为：GLP-1RA与胰岛β细胞膜上GLP-1受体结合，刺激Gα亚基，激活第二信使环磷酸腺苷(cAMP)，增加ATP/二磷酸腺苷(ADP)比例，进而关闭ATP敏感K通道，阻止K外流，导致膜去极化，激活钙通道开放，促进胰岛素分泌。而cAMP调节β细胞内ATP/ADP比例，依赖于细胞内葡萄糖分解代谢，限速酶为葡萄糖激酶。当血浆葡萄糖>4 mmol/L，才能激活限速酶，增加细胞内ATP/ADP比例，促进胰岛素分泌，达到血糖浓度依赖的胰岛素分泌作用[10]。

GLP-1RA按照来源分为蜥源性和人源性两类。目前已上市的GLP-1RA有以下几种，表1中汇总了各种制剂的常用剂量、给药频率、分子源性、与人GLP-1同源性、抗体产生比例、是否混匀以及是否自动注射装置。人源性GLP-1RA免疫原性更低，产生抗体的比例更少，不容易出现过敏反应，对降糖疗效的影响也更小。度拉糖肽是目前已在中国上市的唯一一个人源性GLP-1RA周制剂。与其他周制剂相比，度拉糖肽自动注射装置，隐形针头设计，可减少患者注射恐惧和疼痛。除了注射制剂，目前还研发出了GLP-1RA口服制剂，如口服的司美格鲁肽(semaglutide)[11]。口服司美格鲁肽可显著降低HbA1c与体重，单药治疗时与安慰剂组相比，基线HbA1c为8.0%时，14 mg口服司美格鲁肽可降低HbA1c 1.5%，降低体重4.1 kg[12]。安全性方面与皮下注射制剂的相当，胃肠道不良反应最常见，包括：恶心、腹痛、腹泻、食欲减退、呕吐和便秘等[13]。

表1 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂的比较

2008年FDA要求研究申办方需要证明新的降糖治疗药物不会导致不可接受的心血管(CV)风险的增加，因此各种制剂的GLP-1RA也进行系列的心血管结局研究(CVOT)，见表2[14-20]。其中，度拉糖肽是唯一一项使用优效设计、且优效达成的研究，其他均是非劣效，或者非劣效达成后转优效的研究。

表2 已完成的胰高血糖素样肽1受体激动剂在2型糖尿病患者中的心血管结局研究结果比较

非劣效达成后优效达成的有利拉鲁肽的LEADER研究和阿必鲁肽的HARMONY研究。所以目前已被证实具有CV获益的GLP-1RA有度拉糖肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽和司美格鲁肽。对于糖尿病患者，后三者具有心血管疾病二级预防作用，度拉糖肽同时具有一级和二级预防的作用。GLP-1RA对肾脏结局的研究，目前大多数为探索性研究，未有明确的肾脏获益结论。

2.1.2 钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂(SGLT-2i) SGLT-2 抑制剂源于根皮苷，这是果树根皮自然产生的一种葡萄糖苷[21]。肾脏在调节人体葡萄糖中起重要作用，它重新吸收99%的血浆葡萄糖，这些葡萄糖通过肾小球小管过滤。钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖主要由SGLT介导，SGLT-1和SGLT-2最为重要，SGLT-2主要存在于近端肾小管的S1段，负责肾脏中90%的葡萄糖重吸收，其余10%葡萄糖则由分布于肾脏近曲小管S3段的SGLT-1完成。SGLT-2抑制剂的作用机制是通过糖苷配基与葡萄糖竞争性结合SGLT-2蛋白，减少肾脏近曲小管对葡萄糖和钠的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖、尿钠和水分的排出以降低血糖和容量负荷，其降糖机制不依赖于胰岛素[22]。

目前已上市的SGLT-2i主要有恩格列净、达格列净、卡格列净。SGLT-2抑制剂可降低HbA1c 0.5%～1.0%，疗效与二甲双胍相当，优于西格列汀、磺脲类药物[23-25]。CVOT显示，三种SGLT-2i均显示CV安全性，而恩格列净和卡格列净被证实具有CV获益[26-27]。三种SGLT-2i的比较见表3。三种SGLT-2i的副作用及低血糖风险：与安慰剂或二甲双胍相比，三种SGLT-2i均不增加低血糖风险。SGLT-2i目前明确的不良反应是泌尿生殖系统感染。FDA曾针对部分SGLT-2i发出过骨折及下肢截肢风险、酮症酸中毒风险方面的安全性警告，但与药物使用有无因果关系或仅为某个药物独有尚不清楚。

表3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂比较

2.1.3 新型胰岛素 超速效赖脯胰岛素(URLi)是一种新型的赖脯胰岛素制剂，Ⅰ期的药代动力学以及药效动力学(PK/PD)研究显示，相较于赖脯胰岛素，皮下注射URLi显示出起效时间更短，作用的持续时间更短[28]。在T2DM患者的Ⅲ期临床试验中，在基础餐时方案中，URLi在改善HbA1c方面非劣于赖脯胰岛素，两组均能达到良好的血糖控制，URLi在降低餐后血糖方面明显优于赖脯胰岛素。严重或记录低血糖在两组差异无统计学意义[29]。

德谷/门冬胰岛素(IDegAsp)是由新一代超长效基础胰岛素德谷胰岛素联合速效餐时胰岛素类似物门冬胰岛素组成的首个完全可溶的胰岛素类似物复方制剂。IDegAsp中含有 70% IDeg和30% IAsp，在一定浓度的锌和苯酚溶剂中，IDeg可与IAsp分别以稳定的可溶形式存在(IDeg为双六聚体，IAsp为六聚体)。IDeg在注射部位形成可溶性多六聚体，其单体从其中缓慢且连续地解离，达到超过24 h作用，IAsp六聚体迅速分解成易于被循环吸收的单体，发挥餐时补充胰岛素的作用。两种组分以独立的、稳定的可溶形式存在，并且不改变各组分的药理学性质，同时控制空腹及餐后血糖，能够更好地模拟生理性胰岛素分泌模式。IDegAsp治疗方案可明显减少低血糖，尤其是夜间低血糖发生[30]。IDegAsp可随主餐每日1次或每日2次给药。

口服胰岛素(ORMD-0801)：在研药物ORMD-0801胰岛素胶囊可以抵御胃酸溶解，并通过胶囊内的蛋白酶抑制剂与吸收辅助剂增加小肠吸收胰岛素的效率。Ⅱ期临床试验纳入188例T2DM，采用动

态血糖监测评估口服与安慰剂组疗效，结果显示在主要终点夜间血糖平均变化和次要终点24 h平均血糖变化和空腹、白天血糖平均变化出现显著差异。2019年3月，口服胰岛素胶囊获得中国国家药品监督管理局批准，即将展开中国地区临床试验[31]。

2.2 基于新作用靶点的热点新药

2.2.1 葡萄糖激酶激动剂(GKA) 葡萄糖激酶(GK)是体内葡萄糖代谢的限速酶，能够感应葡萄糖浓度变化，将葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，通过其在肝脏、小肠和胰腺的作用促进调节血糖存储和代谢的激素分泌，在维持人体血糖稳态平衡的过程中发挥着核心的“传感器”作用，将血糖水平控制在4～6 mmol/L 的狭窄范围，从而控制血糖并实现葡萄糖的稳态调节。促进GK的激活在调节胰腺胰岛素分泌和肝脏葡萄糖摄取及糖异生等方面发挥着重要作用。Dorzagliatin是一种新型双向调节的葡萄糖激酶激动剂(GKA)[32]。2期临床研究显示，与安慰剂组相比，Dorzagliatin 50mg(2次/d)或75mg(2次/d)显著降低T2DM患者的糖化血红蛋白，未报告严重不良反应或低血糖事件[33]。

2.2.2 GIP/GLP-1双重受体激动剂 之前已提到，GLP-1RA可以改善T2DM的6种病理生理机制从而发挥强效降糖的作用。这些药物与恶心、呕吐和腹泻等副作用相关，目前也有研究努力通过增加药物的剂量提高疗效，并限制药物的副作用。据报道，缓慢增加剂量可以限制其副作用，同时增加GLP-1RAs的疗效。但不是所有接受GLP-1RAs治疗的患者都能达到降糖目标和(或)体重减轻的目标，因此提高GLP-1RAs疗效的一种新方法是针对营养和能量代谢相关的其他途径的药理学策略，如GIP。GIP是正常人餐后肠促胰素效应的主要原因，具有与GLP-1不同的功能。GIP通过调节葡萄糖摄取、脂解和脂蛋白脂酶，在脂肪组织糖和脂代谢中发挥重要作用。在大脑，GIP似乎激活了不同于GLP-1的神经元，在小鼠侧脑室注射GIP可以抑制食物的摄入，这种方式对GLP-1是一种补充[34]。另外，GIP受体激活可能具有止吐作用[34]。GLP-1/GIP 双重受体激动剂有可能产生更优异的降糖效果。

Tirzepatide(TZP)具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)双受体激动的作用。Tirzepatide是一个由39个氨基酸组成的线性多肽，在第20位赖氨酸残基通过连接子与C20脂肪酸相连。该多肽是基于天然GIP多肽序列基础上一个多功能肽，经修饰可与GIP和GLP-1受体结合激活其活性。药物平均半衰期约5天(116.7 h)，1周1次注射[35]。一项在T2DM患者中进行的26周的2期研究，评估了与安慰剂和度拉糖肽1.5 mg比较，TZP不同给药方案的有效性及安全性。研究共随机318例患者，结果显示，TZP 5 mg、10 mg、15 mg剂量组均显著降低了HbA1c(高达2.4%)和体重(高达11.3 kg)，26周时达到体重减少≥5%的患者比例分别为50%、77.3%和85.7%，达到体重减少≥10%的患者比例分别为16.7%、45.5%和54.3%，达到体重减少≥15%的患者比例分别为6.3%,25.0%和34.3%。所有TZP剂量均具有可接受的耐受性。最常见的不良事件为食欲减退和胃肠道不良事件(恶心、呕吐和腹泻)，但均为轻度，且为一过性，没有严重低血糖事件发生[36]。

2.2.3 GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂 HM15211是一种修饰的胰高血糖素类似物，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。HM15211可以结合三种受体，通过柔性连接肽与人免疫球蛋白 G(IgG)Fc片段结合，延长半衰期 (小鼠模型：t1/2=42.7～55 h；大鼠模型：t1/2=82.8～85.7 h)。HM15211 在 非酒精性脂肪肝和血脂异常的动物模型中显示出治疗潜力。研究显示，该化合物比单独使用利拉鲁肽更大程度地降低了DIO小鼠的体质量，并且还改善了脂质代谢和肝脂肪变性[37]。1期临床试验中对健康的肥胖受试者显示出良好的耐受性，HM15211 的血浆浓度在 31.20 ～ 68.08 h 达到其峰值水平，终末半衰期为72.09～142.10 h[38]。

2.2.4 胰高血糖素受体拮抗剂(GRA) GRA通过通过阻断胰高血糖素作用，抑制空腹和餐后血糖，降低HbA1c。目前完成2期临床研究的有LGD-6972和LY2409021两种，前者在服用二甲双胍的166例T2DM中与安慰剂对比，12周HbA1c自基线的变化显著降低，最高剂量组达到1.2%，且安全性和耐受性良好[39]。后者在Ⅱa期和Ⅱb期采用不同剂量组对比安慰剂，HbA1c最高可降低0.92%，差异有统计学意义，低血糖发生率与安慰剂组无差异，但轻度增加转氨酶水平[40]。

2.2.5 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活剂 Imeglimin属于名为Glimins的新一类口服化学制剂，以线粒体生物能量学为靶标，是唯一一个可同时针对参与葡萄糖体内平衡的所有三大关键器官(肝脏、肌肉、胰腺)发挥作用的口服降糖药。该药可通过增加胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性、抑制糖异生作用发挥降血糖作用。这种作用机制还具有预防内皮功能障碍和舒张功能障碍的潜力，对糖尿病引起的微血管和大血管病变具有保护作用。此外，Imeglimin对β细胞的存活和功能也具有潜在的保护作用[41]。TIMES1是一项24周、双盲、安慰剂对照、随机、单药研究，共入组了213例日本T2DM患者，评估了Imeglimin作为单药疗法相对于安慰剂的疗效、安全性和耐受性。治疗第24周，与安慰剂组相比，Imeglimin治疗组血糖水平显著降低：安慰剂校正后的空腹血糖相对基线的平均变化为-19 mg/dL，P<0.0001；安慰剂校正后的HbA1c相对基线的平均变化为-0.87%，P<0.0001；与安慰剂组相比，Imeglimin治疗组达标率(HbA1c<7%)更高(35.8%,7.5%，P<0.0001且需要抢救疗法的患者比例为零(0.0%,5.7%)[42]。TIMES 3是一项16周、双盲、安慰剂对照研究，并具有一个36周开放标签扩展期，该研究旨在评估Imeglimin联合胰岛素在接受胰岛素疗法但血糖控制不足的日本T2DM患者中的疗效和安全性。试验结果表明，从基线到第16周，胰岛素联用Imeglimin组较胰岛素联用安慰剂组相比，HbA1c水平降低0.6%[42]。目前该药正在计划全球3期临床试验。

2.2.6 SGLT-1/2抑制剂 Sotagliflozin是SGLT-1和SGLT-2的双效抑制剂。其中，SGLT-1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要负责能肾脏的葡萄糖重吸收。抑制这两种蛋白的功能可以让更多葡萄糖从尿液中排出，且降低食物中葡萄糖的吸收，从而控制糖尿病患者血糖水平。该药曾于2019年3月被FDA拒绝，原因是与单用胰岛素相比，Sotagliflozin联用胰岛素治疗时的糖尿病酮症酸中毒(DKA)风险增加。但于2019年4月底欧盟批准其作为胰岛素的辅助药物，用于体重指数≥27 kg/m2且接受最佳胰岛素疗法仍无法达到足够血糖控制的T1DM患者[43]。目前Sotagliflozin用于T2DM治疗共有11项在研3期临床研究，其中包括伴肾功能损害的T2DM患者中开展的两项研究，以及两项大型CVOT[44]。

3 小结与展望

糖尿病是一种由基因和环境等多种因素引起的代谢性疾病，患病率高。目前降糖药种类繁多，作用机制各异，决定了其不同的临床特点和不良反应。理想的新型降糖药物应该能够纠正更多的糖尿病病理生理机制，有更好的疗效和安全性，且应用更简单便捷，有利于提高患者的依从性。由此可为患者提供更科学、个体化的降血糖方案。鉴于近年来大量CVOT证据的补充，GLP-1RA和SGLT-2抑制剂在糖尿病临床指南和临床实践中的地位不断提高。基于众多在研的糖尿病药物以及临床证据的不断涌现，可预见未来降糖方案会有较大变化。