经导管动脉栓塞化疗联合冷循环微波消融治疗原发性肝癌的远期随访研究

徐超，王媛，贾秀青，刘晓英，尹雯，冯庆亮#

1聊城市肿瘤防治院肿瘤科，山东 聊城252000

2滨州医学院烟台附属医院消化内科，山东 烟台264117

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，近年来，其发病率呈明显升高趋势，多数患者合并肝硬化，或确诊时已发展为中晚期，因此，仅约20%的患者能够行手术切除术[1‐2]。随着医学影像和介入微创技术的不断发展，经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）现已成为临床上非手术治疗原发性肝癌的常用方法之一，但相关研究显示，单纯TACE治疗原发性肝癌的临床总有效率较低，且治疗后患者的生存率并不理想，提示单纯TACE治疗原发性肝癌具有临床局限性[3‐4]。在影像引导下经皮微波固化治疗（percuta‐neous microwave coagulationtherapy，PMCT）是近年来发展起来的局部治疗原发性肝癌的主要手段之一，冷循环微波消融是在PMCT的基础上应用冷循环技术，在快速杀死肿瘤细胞的同时，能够缓解机体疼痛，提高手术安全性。随着现代医学的发展，以人为中心的综合治疗模式正在逐渐取代以疾病为中心的生物医学模式，如何延长生存期和改善生存质量是临床治疗原发性肝癌的重点探究项目。本研究收集73例原发性肝癌患者的临床资料，探讨冷循环微波消融联合TACE治疗原发性肝癌的远期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年6月至2014年6月于聊城市肿瘤防治院接受治疗的原发性肝癌患者的病历资料。纳入标准：①原发性肝癌的诊断标准参照《原发性肝癌诊疗规范（2017版）》[1]，且均经术后病理确诊；②术前肝功能Child‐Pugh分级为A级或B级；③不存在肝外转移或门静脉主要分支癌栓；④卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥60分；⑤术前未接受放疗、化疗等其他治疗。排除标准：①临床及随访资料不完整；②合并严重的脏器功能衰竭或凝血功能障碍等；③存在TACE或冷循环微波消融禁忌证。根据纳入和排除标准，本研究共纳入73例原发性肝癌患者。根据治疗方式的不同将其分为对照组（仅接受TACE治疗）39例和联合组（接受TACE联合冷循环微波消融治疗）34例。对照组中，男31例，女8例；年龄53～81岁，平均（77.62±15.35）岁；合并肝硬化者30例；血清乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HB‐sAg）阳性者29例。联合组中，男28例，女6例；年龄55～79岁，平均（75.83±13.21）岁；合并肝硬化者26例；血清HBsAg阳性者25例。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组仅单纯行TACE治疗，术后复发或转移再次行TACE治疗。联合组行TACE联合冷循环微波消融治疗，TACE术后2～3周给予超声引导下冷循环微波消融治疗，复发或转移再次行冷循环微波消融；TACE操作与对照组一致。

TACE具体方法：采用Sledinger技术经股动脉穿刺置管，进行腹腔动脉及肝动脉造影，结合患者术前计算机断层扫描（CT）或磁共振（MR）检查结果，明确肿瘤数目、肿瘤大小、肿瘤位置、病变区域血供情况及是否存在动静脉瘘等，将导管超选至肿瘤供血动脉。将奥沙利铂100～120 mg、表柔比星20～50 mg联合超液化碘油5～15 ml制成碘油化疗混合乳液，透视监视下对肿瘤血管进行化疗栓塞。对于造影显示存在动静脉瘘的患者，先使用明胶海绵颗粒进行栓塞。治疗后2～4周，对栓塞效果及周围肝动脉分支供血情况进行评估，根据患者情况酌情增加治疗次数。

表1 两组患者的临床特征

冷循环微波消融具体方法：设备选择南京亿高双源微波消融治疗仪，频率为2450 MHz，功率为40～120 W。使用水冷式循环低杆温15 G微波天线，前端微波辐射部的长度为1.1 cm。超声检查设备使用GE LOGIQ E9型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为3.5～5.5 MHz。患者取仰卧位，根据超声探测结果结合术前CT或MR检查结果设计最佳穿刺点和进针路线，常规消毒铺巾，使用0.1%利多卡因行局部麻醉，静脉镇痛，超声引导下将微波消融针经皮穿刺入肝脏病灶，以生理盐水为冷循环泵灌注液，保持治疗时的针尖温度合适，并防止针杆对正常肝组织造成损伤，设置功率为50～60 W，时间为10～20 min，对病灶直径较大的肿瘤行单刀多点或双刀多点毁损，确保病灶均在毁损范围内。术后行心电监护，常规给予镇痛、碱化尿液、补液、抗感染等治疗。

1.3 随访

制定随访表，采用门诊复查、住院、登门拜访和电话的方式对术后患者进行密切随访。记录患者的术后局部复发率、远处转移率、1～3年生存率。治疗后1年内每1～3个月门诊复查1次，1年后每3～6个月门诊复查1次。复查内容包括对患者进行CT、B超、MR等影像学的检查以及肝功能、甲胎蛋白等实验室指标的检测，若发现疑似病例，则进行组织活检确认是否出现肿瘤复发或转移。肿瘤复发：病情得到控制者于≥6个月时在微波消融区域内或原病灶周围肝组织内出现新发病灶。远处转移：肝外组织出现新发病灶。生存时间指的是患者首次行微波消融的时间至因任何原因导致死亡或随访截止的时间。所有患者随访截止时间为2017年6月。

1.4 统计学方法

采用SAS 9.4软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；生存率的比较采用Log‐rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后生存情况的比较

随访3年，对照组失访2例，随访率为94.9%（37/39）；联合组失访4例，随访率为88.2%（30/34）。两组患者的随访率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者的术后1、2年生存率分别为82.05%、58.42%，联合组患者的术后1、2年生存率分别为82.35%、73.53%，差异均无统计学意义（P＞0.05）；联合组患者的术后3年生存率为32.60%，高于对照组的16.69%，差异有统计学意义（χ2=5.043，P＜0.05）。联合组患者的中位生存时间为36.00个月，长于对照组患者的26.00个月，差异有统计学意义（χ2=4.260，P＜0.05）。

2.2 局部复发与远处转移情况的比较

两组患者的第1年局部复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者的第2、3年局部复发率均高于联合组，差异均有统计学意义（χ2=4.402、4.730，P＜0.05）。两组患者的第1、2、3年远处转移率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者的局部复发和远处转移情况[ n（%）]

3 讨论

目前，原发性肝癌在中国肿瘤致死病因中位于第3位，严重威胁着人们的健康和生命[5‐6]。由于早期肝癌患者无典型临床症状，出现相关体征时已经失去了手术治疗的最佳时机，手术切除率为10%～30%。虽然目前临床上针对原发性肝癌的治疗方式多达数十种，但其近期有效率和远期生存率仍不太理想，且中、晚期原发性肝癌患者常合并多种严重并发症，生活质量极差。对于错过手术治疗时机或拒绝进行手术的原发性肝癌患者而言，TACE可作为一种较为理想的治疗方式。近年来，有研究表明，单纯行TACE治疗患者的肿瘤完全坏死率仅约为6%[7]，其可能原因：①实施TACE后，病灶周围可形成广泛的侧支循环与新生血管，导致栓塞不完全；②原发性肝癌存在肝动脉和门静脉双重血供，沉积在肿瘤血管内的碘油化疗药物混合物可能随着血流离散或被肿瘤细胞代谢、清除，降低化疗药物疗效；③TACE对于部分乏血供肿瘤的疗效并不理想[8]。虽然临床应用中可根据患者的实际情况进行多次TACE治疗，但反复治疗可加重对肝的损伤，并损伤血管内膜。临床实践表明，对于肿瘤血供丰富或多次接受TACE治疗的患者，TACE术后仍会有肿瘤组织残留，残留肿瘤细胞的增殖和侵袭能力更强，其将是造成术后肿瘤局部复发和远处转移的根源。

因此，为了进一步提高原发性肝癌患者的远期疗效，TACE联合冷循环微波消融是多学科协作下的主要治疗模式。冷循环微波消融能够利用微波电场增加分子内的摩擦而产生热量，使肿瘤组织受高温而固化，从而杀死肿瘤细胞，凝固其周围血管。该技术通过在应用中设置循环冷媒，降低使用温度，避免皮肤烫伤，在一定程度上可缓解机体疼痛感；同时实现治疗过程中对输出电阻、电流及输出功率的全自动调控，降低治疗风险[9]。

本研究中，联合组采用的治疗流程是先对患者实施TACE，通过造影了解原发性肝癌的血供及肿瘤情况，随后进行冷循环微波消融治疗，结果显示，联合组患者的术后1、2年生存率均略高于对照组，但差异均无统计学意义；联合组患者的术后3年生存率高于对照组，中位生存时间长于对照组（P＜0.05），表明TACE与冷循环微波消融治疗联合应用可以充分发挥各自优势，提高肿瘤坏死率，改善患者生存情况。其可能原因：TACE后肿瘤血供明显减少，肿瘤的热敏感性增加，微波的杀伤效应增强；阻断血流可以减少微波治疗时肝动脉血流的冷却效应，提高微波消融强度；肿瘤组织内的高浓度碘油化疗药物混合物不仅对肿瘤细胞具有直接杀伤力，同时沉积于肿瘤局部的碘化油在遇到高强度微波时，能够通过反射作用产生高温效应，从而扩大微波消融的毁损范围[10‐12]。相关研究表明，微波消融不仅能够直接杀死肿瘤细胞，还可以在一定程度上改变肿瘤局部微环境，缓解肿瘤对机体的免疫抑制作用，增加肿瘤及周围肝组织内的免疫细胞，增强局部及全身的抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤细胞在体内的扩散，在一定程度上预防肿瘤的复发与转移[13]。本研究通过随访发现，对照组患者的第2、3年局部复发率均高于联合组（P＜0.05）。两组患者的远处转移率未发现明显差异，但后期仍需延长随访时间进一步对其进行观察。

综上所述，TACE联合冷循环微波消融治疗原发性肝癌能够提高患者的生存率，延长生存时间，降低局部复发率，解决了单纯TACE术后肿瘤细胞难以达到完全性坏死的局限，具有一定的临床价值。但由于本研究是回顾性研究，且病例数量、随访时间等方面仍存在诸多不足之处，后期仍需扩大样本量进行多中心、长期的前瞻性随机对照研究。