甲状腺功能亢进性肝损害与甲巯咪唑继发性肝损害的临床比较研究

贾晨雨 郭丹 林震宇 李静 单忠艳

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是由甲状腺素分泌过多引起的临床综合征。肝损害是甲亢常见的并发症，可引起肝脏肿大、肝功能异常，甚至发生黄疸、肝硬化等，临床上称为甲亢性肝损害[1]。Biscoveanu等[2]研究发现37%甲亢患者至少存在1项肝功能指标异常。除了甲亢性肝损害外，甲亢患者合并肝损害还可能由其他原因导致，常见者包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝、肝脏肿瘤及药物所致肝损害[3]。目前临床上应用的一线抗甲亢药物为甲巯咪唑，其主要不良反应之一即为肝损害。根据肝功能指标，药物致肝损害可分为肝细胞型、胆汁淤积型及混合型[4]。既往研究认为甲巯咪唑主要引起胆汁淤积肝损害，但近年来的研究结果表明并非如此[5-6]。本研究通过分析甲亢性肝损害和甲巯咪唑所致药物性肝损害的临床特点和影响因素，以期进一步指导临床实践工作。

对象与方法

1.对象：纳入2013年7月～2017年8月于中国医科大学附属第一医院内分泌科住院的甲亢性肝病患者54例(甲亢性肝损害组)，其中男17例，女37例，年龄24～68岁，平均年龄(42.92±13.66)岁。纳入同期于该科住院的初诊未治的无肝损害甲亢患者33例(甲亢无肝损害组)，其中男6例，女27例，年龄17～70岁，平均年龄(42.94±16.29)岁。甲亢诊断参考《内科学(第8版)》中的诊断标准。至少具备以下1项即可诊断为肝损害：(1)ALT升高(>40 U/L)；(2)AST升高(>35 U/L)；(3)谷氨酰转肽酶(γ-GT)升高(>45 U/L)；(4)碱性磷酸酶(ALP)升高(>120 U/L)；(5)总胆红素(TBIL)升高(>20.5 μmol/L)。纳入同期于该科住院的抗甲亢药物甲巯咪唑致肝损害患者27例，根据肝功能指标将其分为肝细胞型组(7例)、胆汁淤积型组(12例)和混合型组(8例)。抗甲亢药物致肝损害的定义为：有抗甲亢药物接触史及与之相一致的潜伏期(初次治疗后5～90天，后续治疗1～15天)；停用抗甲亢药物后肝功能明显好转并排除其他原因造成的肝损害[1]。药物性肝损害分类标准：(1)肝细胞型[ALT≥3×正常值上限(ULN)且R≥5；R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)]；(2)胆汁淤积型(ALP≥2×ULN，且R≤2)；(3)混合型(ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

2.方法：收集所有患者的一般资料(性别、年龄、体重、BMI、病程、既往饮酒史、肝病病史、糖尿病史)。采用全自动生化分析仪(日立7600)检测患者肝功能；采用化学发光免疫法(雅培I2000)检查患者促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺激素(FT4)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)水平；采用电化学发光法(罗氏501)检查患者的促甲状腺激素受体抗体(TRAb)水平。

结果

1.甲亢性肝损害组与甲亢无肝损害组患者一般临床资料、肝功能和甲状腺功能比较：甲亢性肝损害组患者治疗前ALT、AST、ALP、γ-GT、TBIL、FT3、FT4和TRAb水平均高于甲亢无肝损害组(P<0.05)，但两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 甲亢性肝损害组与甲亢无肝损害组患者一般临床资料、肝功能和甲状腺功能比较[M(P25,P75)]

2.甲亢性肝损害组与甲亢无肝损害组患者肝功能与甲状腺功能的相关性分析：Spearman相关分析结果显示，两组患者ALT、ALP、γ-GT水平均与FT3、FT4、TRAb水平呈明显正相关,AST水平仅与FT4水平呈正相关(P<0.05)，见表2。

表2 甲亢性肝损害组与甲亢无肝损害组患者肝功能与甲状腺功能的相关性分析

3.抗甲亢药物甲巯咪唑所致肝损害的3组患者一般临床资料、肝功能和甲状腺功能比较：甲巯咪唑治疗后出现肝损害的患者共有27例，其中肝细胞型7例、胆汁淤积型12例、混合型8例；3组患者的年龄、用药时间、ALT、ALP比较差异有统计学意义，其中胆汁淤积型组患者病程高于肝细胞型组，AST水平低于混合型组(P<0.05)。见表3。

表3 抗甲亢药甲巯咪唑所致肝损害3组患者一般临床资料、肝功能和甲状腺功能比较

讨论

甲亢性肝损害主要与以下因素有关：(1)甲亢时因全身氧量和消耗增加致肝脏相对缺氧,尤其中心区肝小叶更敏感；(2)过量甲状腺激素对肝脏的直接毒性作用；(3)甲亢性心力衰竭引起肝淤血；(4)甲亢时动脉血流量增加，肝周围血窦充血扩张压迫肝细胞等[7]。而甲亢性肝损害多发生于病情重、病程长且旧病未经治疗[8]或年龄较大、血清T3、T4较高的患者[9]。

既往报道显示甲亢性肝损害患者TRAb水平明显高于甲亢无肝损害患者，且两组患者血TRAb水平与ALT、ALP、γ-GT水平呈线性相关[3，10]。TRAb是可与甲状腺细胞TSH受体(TSHR)特异性结合的自身抗体，在90%以上未经治疗的Graves病患者血浆中呈阳性[11]。TRAb较TSH对TSHR具有更高的亲和性，且TRAb与TSHR的结合不受下丘脑轴的负反馈调节[12]；TRAb与TSHR结合可激活腺苷酸环化酶信号通路，促进甲状腺激素的合成与分泌，导致甲状腺细胞增生。此外，TSHR还在垂体、皮肤、肾脏、肝脏等甲状腺以外组织的细胞中表达，但对肝细胞的作用尚未明确[13]。本研究中，甲亢性肝损害组患者血清FT3、FT4及TRAb水平明显高于甲亢无肝损害组，与既往报道结果一致[9]。甲亢患者血ALT、ALP、γ-GT水平均与血FT3、FT4、TRAb水平呈明显正相关，提示甲亢的严重程度与肝损害密切相关。因此，对病情较重的甲亢患者，应重视其肝功能的检查和监测。He等[10]的研究提示血清TRAb水平增高是甲亢性肝损害的危险因素，其作用机制可能与TRAb与TSHR结合后诱导的肝细胞炎性损伤有关。本研究结果提示，应积极探讨TRAb对肝脏组织细胞的直接影响机制；临床上亦应密切监测TRAb明显增高的甲亢患者肝功能变化，积极治疗甲亢，防止甲亢性肝损害的发生。有研究报道血清ALT升高较AST对诊断药物性肝损伤的意义可能更大，敏感性较高[5，14]。本研究中肝细胞型及混合型患者的ALT水平异常升高较AST更明显，提示血清ALT是诊断甲巯咪唑所致肝细胞损伤的敏感性指标。

甲巯咪唑具有诱导肝损害的毒性作用，且是治疗早期发生白细胞减少症的危险因素[15]。抗甲亢药物性肝损害临床上主要表现为胆汁淤积，病理解剖显示门脉系统水肿和炎症反应、微管内胆汁淤积和微血管脂肪变性[16-17]。而Wang等[6]的队列研究认为，甲巯咪唑治疗引起的肝损害可表现为肝细胞炎症性、淤胆型和急性肝衰竭3种类型，且肝细胞损伤性肝损害的发生率更高并呈剂量依赖性，与性别和年龄无明显关系。本研究中抗甲亢药物甲巯咪唑所致肝损害的3类患者年龄及抗甲亢药物治疗时间比较差异有统计学意义，且胆汁淤积型肝损害较肝细胞型患者具有病程相对较长的趋势；而在性别、体重、饮酒史、脂肪肝病史及糖尿病病史、抗甲亢药物用量等方面比较差异均无统计学意义，提示年龄大、病程长、抗甲亢药物甲巯咪唑治疗时间长易导致甲亢患者发生胆汁淤积型肝损害。

综上所述，甲状腺功能异常的严重程度可能与甲亢患者的肝损害发生相关；抗甲亢药物甲巯咪唑可引起肝细胞型、胆汁淤积型及混合型3种类型的肝损害，而患者年龄、病程及抗甲亢药物应用时间可能与肝损伤类型有关。