Denosumab治疗膝周复发骨巨细胞瘤术后评价

李勇，张剑锋，闫明，安毅，王乐，王辉，刘洪涛，王保苍

(唐山市第二医院骨病科，河北 唐山 063000)

骨巨细胞瘤是一种具有局部侵袭性的肿瘤，发病率居所有原发性骨肿瘤的第3位，占原发性骨肿瘤发病率的3%～5%，占良性骨肿瘤发病率的15%[1]，好发年龄20～40岁，最好发部位为股骨远端和胫骨近端。手术是治疗肢体骨巨细胞瘤的主要治疗手段[2]。常用手术方式包括：(1)病灶刮除植骨或骨水泥填充；(2)边缘或广泛切除；(3)根治切除术。既往术后复发率可达40%～60%，随着现代物理、化学辅助治疗方法，如高速磨钻、氩气刀、苯酚、液氮、石碳酸等[3-4]的出现，其复发率下降10%～20%。四肢局部复发骨巨细胞瘤病灶分为可切除病灶和切除可导致严重并发症病灶。前者建议选择地诺单抗(Denosumab)保护下手术治疗，后者使用连续选择动脉栓塞联合Denosumab同时可合并应用干扰素、聚乙二醇、放疗及动态观察等处理方式[5-6]。

Denosumab靶向治疗的有效性和生物安全性得到肯定[7]。Thomas等[8]首先将Denosumab用于临床骨巨细胞瘤的治疗，86%疗效满意，26例疼痛及功能得到改善。Chawla等[9]通过临床研究证实Denosumab治疗骨巨细胞瘤的有效性，为复发性骨巨细胞瘤的控制提供了新的辅助治疗方法。Rutkowski等[10]对222例可手术切除的患者应用Denosumab后进行了分析，38%的患者实现了手术计划降级，包括80%原计划半骨盆切除和80%计划截肢的患者。该研究认为Denosumab对于骨巨细胞瘤的新辅助治疗有利于手术计划降级或延缓手术时间。

目前应用Denosumab治疗可手术复发性骨巨细胞瘤的研究较少，对术后患者功能评价少有报道。本研究主要针对经Denosumab治疗3个月复发性骨巨细胞瘤患者，分别采用刮除骨水泥填充术和广泛切除肿瘤假体置换术治疗。术后随访通过复查局部X线、CT及局部超声，观察肿瘤局部复发情况；术后3个月，应用肌肉骨骼肿瘤学会(musculoskeletal tumor society，MSTS)评分进行功能评价，从而获得适合治疗复发性骨巨细胞瘤的手术方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究回顾性分析2014年2月至2019年12月在我科室治疗且有完整资料的膝关节周围复发性骨巨细胞瘤患者22例，男性9例，女性13例；年龄18～55岁，平均(34.09±11.62)岁；股骨远端11例，胫骨近端11例。22例术前均接受3个月Denosumab治疗，首月第1、8、15、29天皮下注射120 mg，接下来120 mg/月。本研究得到唐山市第二医院伦理委员会批准，患者均知情同意。按照手术方式不同分为两组，刮除骨水泥填充组(12例，股骨远端7例，胫骨近端5例)首先取出前次手术内固定、骨水泥或填充骨，再次行病灶囊内刮除骨水泥填充术必要时行内固定术；肿瘤假体置换组(10例，股骨远端4例，胫骨近端6例)采用广泛切除特制肿瘤假体置换术。

1.2 手术方式

1.2.1 麻醉及体位 全身麻醉及神经阻滞麻醉后患者取仰卧位，患肢大腿近端包裹止血带，压力50～60 kPa，止血带下进行手术以减少出血。

1.2.2 切口选择 刮除骨水泥填充组：股骨端，股骨下端内或外侧纵行切口，上端起于股骨病变上缘5 cm，下端止于膝关节水平；胫骨端，胫骨上端外侧弧形切口，上端起于膝关节外侧间隙下1 cm，向前弧形至胫骨嵴外缘，下端至于胫骨病变下缘5 cm。肿瘤假体置换组：切口应在初次手术切口处并延长，梭形切除原切口皮肤及经过的肌肉全层及瘤段骨。

1.2.3 关键手术操作 刮除骨水泥填充组：取出前次手术留置的内固定装置、骨水泥或填充骨，进一步扩大开窗，沿肿瘤内壁逐一刮除病灶，高速磨钻打磨病灶内壁，去除硬化缘，脉冲式冲洗枪反复冲洗。氩气刀烧灼瘤壳内壁，石碳酸涂抹瘤壳内壁。再次冲洗病灶，空腔填充骨水泥，必要时行内固定。肿瘤假体置换组：根据术前影像学资料确定截骨平面，沿肿瘤反应带外3 cm广泛切除肿瘤，脉冲式冲洗枪反复冲洗，安装特制肿瘤假体，胫骨近端假体需行腓肠肌内侧头皮瓣覆盖假体，重建髌韧带止点。

1.2.4 术后处理 刮除骨水泥填充组：术后留置引流管，引流量少于20 mL拔出。术后7～14 d逐步进行功能锻炼。3个月内患肢避免负重。肿瘤假体置换组：术后留置引流管，引流量少于20 mL拔出。卧床4～6周，待软组织愈合后开始关节屈伸功能锻炼，训练行走。

1.3 疗效评价

1.3.1 术后复发情况 术后随访通过X线、CT、MRI及局部超声，观察肿瘤局部复发情况。复发表现：原刮除病灶边缘虫蚀样或针眼样骨质改变，或发现溶骨区扩大、骨水泥边缘出现小片状、点状溶骨改变、周边软组织肿物影。

1.3.2 肌肉骨骼肿瘤学会评分[11]应用MSTS评分对术后3个月患者功能进行评价，该评分包括疼痛(5分)、肢体功能(5分)、治疗接受程度(5分)、支撑(5分)、行走能力(5分)、步态(5分)，总分为30分，其中分值越高，表示功能越好。

2 结 果

两组均获随访，随访时间12～48个月，平均随访时间(26.77±9.19)个月。两组性别、年龄、随访时间、发病部位等基本资料比较，差异无统计学意义，具有可比性(见表1)。

表1 22例复发性骨巨细胞瘤基本资料比较

两组病例总复发率为13.64%(3/22)。刮除骨水泥填充组术后3例复发(股骨远端2例，胫骨近端1例)，复发率为25.00%(3/12)，复发时间分别为3个月、4个月、6个月。术后伤口均Ⅰ期愈合，未出现手术相关并发症。肿瘤假体置换组术后复发率0(0/10)。1例术后1周出现患肢腘静脉及静脉血栓，经溶栓治疗2周后血栓消失；1例术后伤口出现脂肪液化，给予清创、缝合后愈合；未出现假体松动、脱位等相关并发症。22例患者术后3个月进行MSTS功能评分，刮除骨水泥填充组MSTS评分(28.17±1.11)分，肿瘤假体置换组MSTS评分(26.70±0.95)分。刮除骨水泥填充组MSTS评分高于肿瘤假体置换组，两组间比较差异具有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 两组术后复发率与MSTS评分比较

典型病例一为32岁女性患者，入院诊断：左股骨远端骨巨细胞瘤术后1年复发伴肺转移。给予Denosumab治疗3个月，复查发现病灶周围钙化，边界清晰，病灶内可见密度增高影，左肺内转移灶缩小。行广泛切除特制肿瘤假体置换术，患者拒绝肺叶切除术，术后未继续应用Denosumab，随访17个月，患膝周围未见肿瘤复发，肺内原转移灶再次增大并出现新转移病灶，再次行Denosumab治疗，建议行肺内病灶切除术(见图1～7)。典型病例二为40岁男性患者，入院诊断：右胫骨近端骨巨细胞瘤术后6个月复发。给予Denosumab治疗3个月，复查发现病灶内钙化影，骨破坏范围无明显扩大。取出前次手术留置的内固定装置、骨水泥，进一步扩大开窗，处理病灶，再次行骨水泥填充内固定术，术后随访12个月，患膝周围未见肿瘤复发(见图8～10)。

图1 初次术后1年肿瘤复发 图2 Denosumab治疗3个月后病灶周围钙化

图3 关节置换术后6个月假体无松动，局部未见复发 图4 关节置换术后17个月假体无松动，局部未见复发

图5 入院时发现肺转移病灶 图6 Denosumab治疗3个月后病灶缩小 图7 停药17个月原病灶再次增大，出现新转移

图8 初次手术后6个月骨水泥周围可见肿瘤复发 图9 Denosumab治疗3个月后复发病灶内可见钙化影 图10 再次行骨水泥填充内固定术后1年局部未见肿瘤复发

3 讨 论

3.1 Denosumab治疗骨巨细胞瘤的有效性 骨巨细胞瘤是一种侵袭性较强的良性骨肿瘤，对放、化疗不敏感，术后易复发。复发一般发生在术后2～3年内，复发病例的再次复发率是初发病例的2～3.5倍[12-14]。本组22例术后总复发率为13.64%，再次复发率与初发病例复发率接近，复发率并未出现明显升高，可能与术前应用Denosumab有关。骨巨细胞瘤所致溶骨性破坏是局部成骨与破骨的失衡所致，破骨细胞在此过程中起重要作用。RANKL与破骨前体细胞膜表面的受体结合，促进破坏前体细胞的分化成熟。Denosumab是一种针对RANKL的单克隆抗体，可以与RANK竞争与RANKL结合，从而抑制破骨细胞的成熟，使成骨与破骨的过程更趋向于前者[15-16]。本研究应用Denosumab后从影像学资料发现肿瘤体积缩小，溶骨范围缩小而成骨明显增加，病灶密度逐渐增高，在肿瘤周围出现明显的硬化带。应用Denosumab后不仅可以抑制破骨细胞生成，而且可以使巨细胞数量消失，但不能完全清除肿瘤的基质细胞[17]。说明Denosumab是治疗骨巨细胞瘤的一种有效的辅助手段，停药后存在肿瘤复发风险，不能单独作为治疗骨巨细胞瘤的手段[18]，结合手术治疗可增加疾病治愈的机会。有研究证实Denosumab使复发和不可切除的骨巨细胞瘤患者明显受益，对于可行手术切除的部分患者能够实现手术计划降级[19]。

3.2 复发骨巨细胞瘤术后再次复发原因分析 本研究采用两种手术方式治疗经Denosumab治疗后的膝关节周围复发性骨巨细胞瘤，其中刮除骨水泥填充组患者再次复发例数多于肿瘤假体置换组。原因可能是：(1)刮除骨水泥填充组采取的手术方式手术安全边界低于肿瘤假体置换组；(2)应用Denosumab后病灶周围形成新的“硬化壳”，肿瘤细胞分布在硬化骨中，这增加了刮除操作难度；(3)刮除术前需取出前次手术的内固定、骨水泥、填充骨，增加局部肿瘤污染的风险；(4)Denosumab主要作用是抑制破骨细胞的形成，一旦间质细胞脱离了Denosumab干预，肿瘤细胞会继续增殖；(5)Denosumab可致软组织纤维化，造成肿瘤周围组织黏连，增加囊内刮除术难度[20]。故认为，采用广泛切除假体置换手术更利于控制肿瘤的复发。尽管如此，假体置换手术也存在不足，因为骨巨细胞瘤患者年龄轻，随着患肢活动增加，假体磨损越发严重，需接受2次甚至多次翻修手术，还需承担假体周围感染、松动、断裂等风险，而且术后患肢功能不及刮除术患者。

3.3 两组术后功能比较 本研究刮除骨水泥填充组MSTS评分(28.17±1.11)分高于肿瘤假体置换组的(26.70±0.95)分，差异具有统计学意义(P<0.05)。证实行病灶刮除患者患肢功能优于肿瘤假体置换患者。这与徐强等[21]研究结果一致。原因是假体置换手术切除肿瘤同时需切除膝关节周围正常骨与软组织(如肌肉、韧带)，如胫骨近端肿瘤假体置换术需切除髌韧带止点，虽采用多种方法重建止点，术后伸膝功能仍不及健侧[22]。

3.4 本研究的局限性 本研究存在一定的缺陷：纳入样本数量相对较少，需增加研究的病例数；所有的手术均由同一组医生完成，手术疗效或许无法完全复制；本研究系回顾性研究，因每个个体的肿瘤形态、大小，与重要神经、血管毗邻关系不同，故需要多中心大样本研究进一步探索和验证该方法的有效性。

综上所述，Denosumab是治疗复发性骨巨细胞瘤的有效辅助手段，停药后肿瘤复发风险高。复发性骨巨细胞瘤经Denosumab治疗后，为降低局部复发风险，建议行广泛切除肿瘤假体置换术。术后下肢功能虽不及刮除术，但可满足患者基本日常活动需要。