六君子汤合玉屏风散治疗COPD稳定期肺脾气虚证的疗效观察

赵玉秀 钱景莉 官凯悦 晏露宁 蔡宛如

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有持续性呼吸道症状和气流受限的疾病。中医学将本病归属于“咳嗽”、“喘证”、“肺胀”、“痰饮”等范畴。COPD稳定期的控制情况直接关系到能否预防急性发作、延缓肺功能下降、提高患者生存质量等问题。目前COPD稳定期的药物控制仍无法阻止本病肺功能的持续下降，且存在一定的副作用及禁忌证。中医药在治疗慢阻肺中积累了丰富的经验。研究表明，中西医结合治疗在改善COPD稳定期的临床症状，减少急性加重次数，提高患者生存质量等方面有一定成效。本文探讨六君子汤合玉屏风散治疗COPD稳定期肺脾气虚证患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年12月至2017年1月浙江中医药大学附属第二医院及浙江省绿城心血管病医院COPD稳定期分组属B、C、D级，且中医辨证为肺脾气虚型患者100例。COPD诊断：（1）西医诊断标准：参考中华医学会呼吸病学分会修订的COPD诊治指南（2013年修订版）［1］及2014年GOLD 指南更新版［2］。（2）中医诊断标准：参考《中医内科学》及《中药新药临床研究指导原则》［3］制定。肺脾气虚：①咳嗽或伴咳痰，或喘息气短，动则更甚；②神疲乏力，或自汗，动则加重；③恶风、易感冒；④纳呆或食少；⑤胃脘胀满或腹胀或便溏；⑥胖大舌或齿痕舌，薄白苔或白腻苔，脉沉细或沉缓或细弱。以上条件中满足①、②、③中的2项，及④、⑤、⑥中的2项可予辨此证。纳入标准：（1）符合COPD西医、中医诊断标准，且辨证符合肺脾气虚证；（2）符合COPD稳定期患者；（3）年龄18～80岁；（4）1个月内未参加其它药物临床研究；（5）患者自愿参与，并签署知情同意书。排除标准：（1）合并其他脏器损伤（如心血管、肝、肾及造血系统的严重原发性疾病）或精神病患者；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）法律定义上的残疾者；（4）不配合治疗，或其它原因不能合作者。随机分为观察组与对照组，各50例。观察组脱落7例；对照组脱落4例。共完成89例。对照组46例，男39例，女7例；平均年龄（67.02±6.57）岁。平均病程（12.31±10.21）年。平均BMI（21.56±3.79）kg/m2。B级16例，C级14例，D级16例。观察组43例，男31例，女12例；平均年龄（68.56±7.88）岁。平均病程（12.80±10.48）年。平均BMI（22.27±3.86）kg/m2。B级15例，C级15例，D级13例。两组年龄、BMI、病程等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 （1）对照组：依据2014年GOLD 指南推荐的治疗方案；B、C级：噻托溴铵，18μg，吸入，1次/d。D级：噻托溴铵，18μg，吸入，1次/d。沙美特罗氟替卡松，1吸，2次/d。（2）观察组：在对照组西药治疗基础上+六君子汤合玉屏风散（江阴天江药业有限公司生产）。方药组成：黄芪、党参、茯苓各20g，防风、姜半夏各12g，白术10g，陈皮6g，炙甘草3g。2袋/次，早晚各1次，连服6个月。若出现急性加重情况，则以慢阻肺急性加重期GOLD指南推荐的治疗方案予以治疗。

1.3 观察指标 （1）症状指标及评分：①咳嗽、咯痰、喘息、胸闷气短等主要症状及体征：正常0分，轻度2分，中度4分，重度6分；②口干、发热、乏力、食欲次要症状及体征：正常0分，轻度1分，中度2分，重度3分。（2）肺功能：一秒量（FEV1），一秒率（FEV1/FVC），用力肺活量（FVC），峰值流速（PEF），FEV1/预计值。（3）急性发作情况：追踪2次随访间隔时间内所发生的急性加重次数，以及控制到稳定期所需时间，统计年度住院次数和每次住院天数。（4）生存质量：mMRC分级、6MWT评分、CAT评分、BODE指数。（5）安全指标：血、尿、粪常规；肝肾功能；心电图；其他可能出现的任何不良事件。

1.4 证候疗效评价标准 临床控制：积分减少≥95%；显效：95%>积分减少≥70%；有效：70%>积分减少≥30%；无效：积分减少<30%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料（）表示，两组比较采用独立样本t检验；计数资料采用非参数秩和检验或χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状量化积分比较 见表1。

表1 两组治疗前后临床症状量化积分比较（）

表1 两组治疗前后临床症状量化积分比较（）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01

组别 n 临床症状量化积分治疗前 治疗6个月 治疗12个月观察组 43 11.59±3.07 9.49±2.93*# 6.00±3.15*##对照组 46 12.78±3.59 10.87±2.82* 7.83±3.09*

2.2 两组治疗前后生活质量积分比较 见表2。

表2 两组患者CAT评分、mMRC、BODE评分、6MWT比较（）

表2 两组患者CAT评分、mMRC、BODE评分、6MWT比较（）

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01

组别 治疗时间 n CAT评分 mMRC BODE评分 6WMT观察组 治疗前 43 18.98±4.46 2.00±0.54 3.26±1.76 335.49±94.21 6个月 43 15.79±4.02**# 1.60±0.66**##2.72±1.70**##366.86±88.34**#12个月 43 15.30±4.10**## 1.44±0.59**# 2.51±1.72*# 369.93±89.14**#对照组 治疗前 46 19.04±4.81 2.17±0.74 3.96±1.64 317.26±94.05 6个月 46 17.59±4.42** 1.98±0.61* 3.67±1.58* 327.48±97.45**12个月 46 17.17±4.31* 1.74±0.54** 3.35±1.43** 329.61±97.16**

2.3 两组治疗前后肺功能改善情况比较 差异无统计学意义（P>0.05）见表3。

表3 两组治疗前后肺功能改善情况比较（）

表3 两组治疗前后肺功能改善情况比较（）

组别 治疗时间 n FEV1 FVC FEV1/FVC（%） PEF FEV1/预计值观察组 治疗前 43 1.19±0.56 2.14±0.76 54.58±11.18 4.57±8.45 47.11±16.12 6 个月 43 1.20±0.58 2.20±0.79 53.65±12.32 4.63±8.52 48.29±17.25 12个月 43 1.20±0.60 2.17±0.80 54.46±13.00 3.18±2.08 48.73±18.44对照组 治疗前 46 1.17±0.49 2.17±0.73 53.16±10.54 3.47±1.67 47.36±17.31 6 个月 46 1.17±0.55 2.19±0.84 53.19±12.13 3.37±1.54 46.27±17.93 12个月 46 1.11±0.48 2.09±0.71 52.64±12.42 3.29±2.01 46.57±17.53

2.4 两组治疗前后急性加重次数比较 见表4。

表4 两组患者治疗前后急性加重次数比较（）

表4 两组患者治疗前后急性加重次数比较（）

注：与治疗前比较，*P<0.01；与对照组比较，#P<0.05

组别 n 急性加重次数（次/年）入组后0月 入组后第12个月观察组 43 1.70±1.08 0.98±0.89*#对照组 46 1.83±1.12 1.14±0.83*

2.5 两组临床证候疗效比较 见表5。

表5 两观临床证候疗效比较（n）

2.6 安全性及不良反应 所有患者治疗后6个月及12个月行血、尿、大便常规，肝、肾功能、心电图等检查均无明显变化，治疗过程中均未出现严重不良反应。

3 讨论

目前考虑慢性阻塞性肺疾病可能是多种环境因素与机体自身因素长期作用的结果，多认为与气道、肺实质及肺血管的慢性炎症，气道重构，氧化应激，免疫应答变化及免疫失衡等有关。多种炎症细胞如中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞等均参与COPD的发病过程，通过释放多种具有生物活性的物质引起慢性黏液高分泌状态并破坏肺实质［4-5］。气道重构常是因各种损伤因素反复的刺激气道，致气道壁细胞与炎症细胞反复相互作用，刺激气道平滑肌细胞增生，细胞外基质异常沉积和增殖、管壁纤维化［6］。随着病程不断进展，气道平滑肌细胞继续增生，管壁逐渐增厚，使气道阻力及其收缩力均增加，加重气道阻塞；且胶原沉积逐渐增多并沉积粘附于气道壁，引起管腔狭窄，当肺实质逐渐受累时，肺纤维化及肺气肿形成，使肺通气及换气功能障碍加重。由此，气道重塑不仅是COPD病理进展过程，更是COPD临床症状和气流阻塞的主要因素。有研究表明［7-10］，Treg 在COPD 的病程进展中有重要的免疫调节作用，若Th平衡被破坏，可引起COPD的发生。COPD外周血中 Th17/Treg的比值与肺功能指标间具有显著相关性［11］。此外，蛋白酶和抗蛋白酶之间的平衡机制丧失，机体氧化与抗氧化平衡丧失［12］，自主神经功能失调等均可能是本病的发生机制。

中医认为本病的发生发展是由于多种慢性肺系疾患，迁延失治，致肺气亏虚，痰浊内生，宣降失职，而见肺气胀满不适，是为肺胀。久病耗伤肺气，肺气虚则主气功能失常，呼吸不畅；肺虚日久，子病及母，伤及脾脏，脾失健运，则致肺脾气虚［13］。肺胀早期常以肺气虚为主，中期以肺脾气虚为主［14］。本病以本虚标实为主要病理基础，常证见喘、咳、痰、满之状。邪犯于肺则肺气伤，发病时标实为主，缓解期本虚多见，愈发则正气虚甚。故而，缓解期治则以扶正固本为主，当益肺健脾，补养心肾，或气阴兼调，调补阴阳。有研究表明［15-16］六君子汤治疗COPD可改善动脉血气分析指标及肺功能结果，对体重指数及中医证候评分优于单纯使用西药者。马砚涛［17］研究认为，玉屏风散能够显著改善COPD稳定期肺气虚证患者的临床症状、免疫功能以及生活质量，延缓病人病情恶化的速度。卫娜［18］通过实验研究，得出玉屏风散加味方能通过干预炎症因子的表达，减缓气道炎症的发生发展。

六君子汤合玉屏风散由黄芪、防风、党参、茯苓、白术、陈皮、姜半夏、炙甘草等药物组成。方中黄芪、党参为君药。现代药理学发现黄芪对机体代谢、免疫、呼吸兴奋有正向调节的作用。白术、茯苓、防风为臣药。白术为补脾要药，有益气健脾、燥湿利水功效。茯苓健脾宁心、利水消肿，是治痰要药。防风解表祛风、胜湿止痉。白术、茯苓相须为用，加强健脾利湿功效，防风则祛风解表。三药合用兼顾内外，祛邪且不忘扶正，共为臣药。陈皮、姜半夏为佐药。姜半夏、陈皮均为理气祛痰药。陈皮入脾、肺脏，理气化痰，燥湿健脾，行气宽中，用于肺气不宣及脾失健运者。半夏燥湿和胃，且半夏有毒，生姜炮制后可减轻毒性，且可和胃止呕，与陈皮共为佐药。甘草为使药，有止咳化痰，清热解毒，调和诸药。改善患者咳嗽咳痰症状，有抗菌消炎作用，亦可降低其他中药的毒性［19］。诸药合用，益肺健脾，扶正祛邪，标本兼顾，使正气充盛，邪气难犯。共奏补肺健脾，祛湿化痰。