经导管介入瓣膜的采购前评估

应悦，包家立

1. 浙江大学医学院附属第二医院 临床医学工程部，浙江 杭州 310009；2. 浙江大学医学院 浙江省生物电磁学重点实验室 生物物理与医学工程研究组，浙江 杭州 310058

引言

近年来，随着血管介入技术的发展，针对严重主动脉瓣狭窄且外科手术高危的患者，除了外科手术外，另一种无创的治疗主动脉瓣狭窄的经导管瓣膜置术（Transcatheter Aortic Value Replacement，TAVR）逐渐兴起。2002 年法国医生Gribier完成首例TAVR手术[1]，此后TAVR技术发展迅速，目前全世界完成了将近15万例[2]。它以股、髂动脉为入路血管，把人工主动脉瓣膜经导管送到主动脉瓣瓣环处，然后运用球囊将压缩在导管内的主动脉瓣撑开至手术结束。目前，对于严重主动脉瓣狭窄且外科手术高危的患者，TAVR优于外科主动脉瓣置换术[3]。TAVR已成功应用于治疗不适合实施外科手术或者手术风险较高、并发症较多的重度主动脉瓣狭窄患者[4-5]。另外，在TAVR临床实验PARTNER的研究中发现，与药物治疗相比较，TAVR可以降低53%的死亡率[6]。

在TAVR手术操作技术发展的同时，与之匹配的医疗材料也在不断更新换代。2011年11月，美国爱德华生产的Sapien瓣膜获得美国FDA批准上市。2014年1月，美国美敦力的CoreValue瓣膜获得FDA批准上市。目前，这两个品牌的瓣膜产品在中国还未获得中国食品药品监督管理局(CFDA)的批准，只能用于临床试验。而近年来国产瓣膜的研究也有了创新性的突破。2015年，由北京阜外心血管病医院高润院士牵头的国产Venus A瓣膜完成了临床试验。2017年4月，杭州启明医疗器械有限公司研发和生产的经导管介入瓣膜Venus A获得CFDA医疗器械注册证。2017年年底，我院心血管介入中心提交新引进经皮介入人工心脏瓣膜系统（Venus A瓣膜）的报告。本文对该瓣膜采购前进行了评估。

1 临床需求评估

1.1 医院定位

浙江大学医学院附属第二医院是一家三甲医院，具有150年的历史。医院心血管内科是浙江省建立的第一个心血管专科，2019年复旦学科排行榜为浙江省第一，全国第六。近三年来承担国家科研项目28项，包括国家重大研究计划973首席、国家重大专项等。科室拥有开放床位215张，具有博士学位62人，硕士学位21人。2019年心内科年门诊量约21万人次，出院量1.2万人次。医院心血管介入中心是浙江省最大的心血管介入诊疗基地，心血管疾病介入诊治质控单位，也是国内唯一ACGME认证心内科培训基地。医院的发展目标是立足浙江，辐射全国，用科研带动医疗水平的提高和创新医疗技术应用，建设具有世界先进水平的现代化科研型医院。

1.2 主动脉瓣狭窄疾病谱

根据《中国心血管病报告2018》，在我国心血管病的疾病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为45.50%，城市为43.16%，是威胁人类健康的重大疾病[7]。主动脉瓣狭窄（Aortic value Stenosis，AS）是 65岁以上老年人最常发生的心脏瓣膜疾病，表现为以主动脉瓣叶硬化最初开始的缓慢进展性疾病，从最初瓣叶局部的增厚硬化发展到瓣膜运动障碍，最终形成AS，且进展不可逆[8]。根据2014美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ ACC）瓣膜病指南的数据报告，在所有主动脉瓣膜病变中，AS占34%，它的病因大部分为退行性钙化病变，占比81.9%[9]。AS的发病率仅次于高血压病、冠心病，是老年人心力衰竭的最主要病因。如不进行医疗干预，患者的中位生存期为2～3年，其中约1/3的重症患者在1年内死亡[10]。

AS传统治疗方法是外科开胸的主动脉瓣置换术（Surgical Aortic Valve Replacement，SAVR）。 它 从 第 三 肋间的胸骨做J切口或T切口完成主动脉的置换，通常术中需要心脏停搏并借助体外循环系统，手术风险高、创伤大、患者痛苦多，很多老年人或者非常重症的晚期病人不能耐受此类外科手术。因此，在外科手术高危患者中，TAVR已被证实是可行的[11-12]。

1.3 医疗资源

2013年10月始，我院心血管介入中心首次开展TAVR手术。从发展伊始的一年6例，到2019年超过100例，累计手术量约占全国的1/3。目前，心血管介入中心共拥有6间导管室，其中适合TAVR手术操作的杂交手术室共3间，能够满足心内、心外科团队同时上台手术。

在开展TAVR手术的人力资源方面，医院配套了多学科心脏团队，包括心内科医生、心外科医生、超声心动图医生、放射科医生、麻醉师、护士和临床工程师，以及应急团队。欧洲心脏学会（ESC）和AHA/ ACC指南均明确要求，TAVR术前必须由心脏团队共同讨论决策。另外，根据2015年中国专家共识，心外科医生在开展TAVR之前的1年内，要求实施100例以上的SAVR术；心内科医生要求具有丰富的介入手术经验，年介入手术量在200例以上，并接受过系统的培训[13]。

1.4 TAVR应用范围

1.4.1 手术适应证

根据指南和TAVR中国专家共识，目前TAVI手术主要用于治疗高/极高风险重度AS患者：老年重度钙化性AS，根据心超动图显示跨主动脉瓣血流速度≥ 4.0 m/s，或跨主动脉瓣压力差≥ 40 mmHg；患者有明显症状，如心悸、胸痛、晕厥等，心功能分类在II级以上；外科手术高危或者禁忌；解剖上适合TAVR；三叶式主动脉瓣；纠正AS后的预期寿命能超过一年；外科术后人工生物瓣退化也是TAVR的适应证。TAVR的路径包括股动脉、心尖、锁骨下、主动脉，一般首选股动脉[13-14]。

1.4.2 手术禁忌证

TAVR的禁忌证包括有：左心室内血栓，左心室流出道梗阻，30 d内心肌梗死，左心室射血分数（LVEF）＜20%，严重的右心室功能不全，主动脉根部解剖形态不适合TAVR。

随着我国老龄化进程的发展，有越来越多的老年人患AS，合理治疗这一疾病对提高老年人的生活质量与改善预后有重要的意义。对比传统外科手术，TAVR的手术应用能给高危患者带来创伤更小、效果更好的新治疗手段。因此科学有效地对这项技术及产品进行评估，是学科发展的一个关键。

2 技术性能评估

2.1 技术指标

需评估的产品为杭州启明医疗器械有限公司研发生产的Venus A TAVR系统，包括主动脉瓣膜和传输系统。主动脉瓣膜由镍钛合金支架和生物膜叶瓣组成。生物膜叶瓣主要由3片瓣叶、3片裙体组成，用PTFE线缝到镍钛合金支架上。生物瓣膜经过灭菌后装在戊二醛溶液的无菌无热源的容器中进行运输。

镍钛合金支架是菱形网状结构，根据不同的膨胀长度和直径设计成适用于三层次的非圆柱形形状（图1）。支持架的截面形状和设计使它能够撑开原主动脉瓣并固定在流入位置处，且使流出位置固定在升主动脉处。中间部分的直径缩小部分是瓣膜的瓣叶功能区，该区域可以避免感染动脉开口的血液流动。Venus A有4个型号，表1为主要技术参数。

2.2 同类产品比较

目前，介入瓣膜的类型主要有球囊扩张型瓣膜，如爱德华的Sapien瓣膜和自膨胀式人工主动瓣膜，美敦力的CoreValue瓣膜。根据临床试验分析，这两个类型的瓣膜在预后无明显的差异[15]。

图1 Venus A瓣膜外形

表1 经导管人工主动脉置换系统主要技术参数

爱德华公司的Sapien系列瓣膜第三代产品是Sapien3和Sapien3 Ultra。Sapien3的瓣膜支架含有向外反折的裙边，可以有效防止瓣周漏。Sapien3 Ultra是Sapien的升级版，两者的瓣膜支架是一样的，但Sapien3 Ultra在输送系统上做了改进。并且在球囊工艺上改进使瓣膜就在球囊上安装，省去推送瓣膜回撤鞘管的操作步骤，使手术流程更为简化[16]。美敦力公司的Evolut R和Evolut pro是CoreValue系列瓣膜的升级版产品。新产品增强了瓣环处的径向支撑力，在裙边下端也做了向下的延伸，可以防止瓣周漏。

杭州启明生产的Venus A为自膨胀式人工主动脉瓣膜，它是根据中国人主动脉瓣二瓣畸形发生率高，钙化程度高的特点设计。

2.3 创新性

Venus A 瓣膜是适合中国人瓣膜病特点的而研发和生产瓣膜支架。根据中国人二尖瓣钙化比较高的特点，提高径向支撑力。

2.4 安全有效性

根据四川大学华西医院TAVR临床试验数据，在Venus A或进口瓣膜的重度AS患者资料，比较Venus A和进口瓣膜患者的基线特征、术中操作情况、术后临床结果及血流动力学变化情况，共纳入342例接受TAVR的AS患者，其中植入Venus A的患者238例,植入进口瓣的患者104例，两组患者的年龄、男性比例、美国胸外科医师协会评分、合并症等基本情况相当，二叶瓣患者比例均在50%左右。在成功植入瓣膜后,两组的血流动力学均明显改善；术后30 d及1年全因死亡率差异无统计学意义；患者术后症状均有所缓解,手术相关并发症发生率低，生活质量大幅改。

研究显示，该瓣膜置入成功率高，与国外产品及临床试验结果类似，并发症发生率也与国外报告类似，而2年全因死亡率低于国外同类主动脉瓣膜产品[17]。在Venus A的临床研究中，瓣膜置入1年，患者血流动力学疗效维持，术后永久起搏器的植入率与国外产品相当或低于同类产品，处于可接受范围。同时，真实世界手术高危人群的初步结果显示，Venus A与外科手术相比是安全和有效的，它也是我国第一项完成Ⅲ期临床研究的主动脉瓣膜[18-19]。通过实验对比，Venus A用于TAVR治疗重度AS患者是可行、安全、有效的，并且在二叶瓣高发的中国TAVR患者人群中表现良好。

3 采购评估

3.1 采购资质审核

目前，国外产品都还未取得中国CFDA医疗器械注册证，医院还不能采购用于临床治疗。杭州启明生产的Venus A瓣膜在2017年获得了CFDA医疗器械注册证，符合医疗器械采购要求，可以通过政府采购中心交易。

3.2 价格分析

Venus A瓣膜只有杭州启明一家符合医疗器械采购要求，其完全垄断市场特征明显，需求供给曲线呈现如图2形式，Q为产量，P为价格。

图2 供需曲线

商家的供给曲线有两条：边际成本和边际收益。用户是一条需求曲线。在完全竞争市场中，商家会将成本降低到最低，需求曲线与边际成本在图2的A点相交，形成完全竞争市场的平衡点，产品产量Q0和价格P0。但在完全垄断市场中，商家会将降低成本，但不会降低到最低，实际边际收益和边际成本在B点相交，形成完全垄断市场的平衡点，产品产量Qm和价格Pm。从图2分析可知，B点具有量少（Qm＜Q0）、价高（Pm＞P0）特点，只有当需求曲线与边际收益重合，才能获得最合理的价格，但这只是在完全竞争市场才能获得。在完全垄断市场条件下，只有需求曲线与边际收益曲线尽量靠拢。在未知商家边际成本和边际收益曲线情况下，只有调整需求曲线，使其尽量接近边际收益曲线。

影响需求曲线的因素主要有商品价值、相关商品价格、患者支付能力、患者偏好等。

（1）Venus A瓣膜价值。与TAVR相比较的是SAVR。TAVR比SAVR具有术后恢复好、住院时间短、并发症少的优点，具有较高的临床价值。从医疗角度，TAVR更具有推广价值。

（2）相关商品价格。SAVR除了瓣膜置换外，术中还需体外循环，术后还需ICU治疗，总费用在10～25万元。SAVR和TAVR费用比较如表2所示。总体上，SAVR材料价格低于TAVR，治疗总费用略低于TAVR。但TAVR的优势在于治疗效果好。

表2 SAVR和TAVR费用比较

（3）患者支付能力。SAVR和TAVR费用的主要差别在于人工瓣膜材料上。根据浙江基本医疗保险医疗服务项目，人工瓣膜属于人工器官（CQ类）医用材料，病人自理比例国产产品为3%，进口为15%，并且有最高限额[20]。在现行医保控费下，医院会受到总额付费、单病种付费等约束，对新技术价格敏感。在医保政策范围内，可以采用创新技术单独付费机制[21-22]。

（4） 患者偏好。2019年，我院共实施了125台TAVR手术，其中有108台使用Venus A瓣膜，其余为临床试验项目。同年SAVR为261例。SAVR与TAVR手术量比例为2:1。影响TAVR手术量的原因主要是适应证和价格。Venus A瓣膜单价较高，即便有部分可以医保报销，但对于普通收入的家庭来说，经济压力还是较大。

3.3 采购策略

针对完全垄断市场采购，根据减小需求曲线与边际收益曲线差距原则，做以下策略。

（1）减小边际收益曲线斜率，降低产品出售价格。与商家杭州启明做过两次议价谈判，第一次议价在原价基础上，降价7%，包含配套的输送系统。第二次议价，恢复原价，但除了人工瓣膜，还包括球囊扩展导管和鞘管等配套耗材。总体上，降低了材料费用。

（2）提高需求曲线斜率，扩大TAVR手术量，提高TAVR新技术的应用推广率。随着人口老龄化，TAVR手术的需求会逐渐增多。当手术量增加时，医院可以以需方市场为主导，参与到产品的采购定价中去。以区域性联合谈判，以量换价，让瓣膜的价格降至广大患者可接受的范围内。

随着技术的发展，现在也有越来越多的医疗企业参与研发和生产介入瓣膜中，例如上海微创的VitaFlow II瓣膜和江苏杰成的J-Valve瓣膜都陆续拿到了医疗器械注册证，后续市场上同类产品竞争会摆脱完全垄断市场，降价是必然趋势。

4 服务评估

（1）备件供应。瓣膜传输系统是配套系统，主要保障瓣膜能够到达指定区域。输送系统包括输送导管系统和压缩装载系统。输送导管系统包含了推手、外套管、鞘管和Tip头。鞘管上的显影还可以标记瓣膜的位置，以便术者能随时调整瓣膜释放的位置。压缩装载系统主要用于将瓣膜压缩到导管系统中。

（2）储藏和运输的要求。Venus A瓣膜含有生物材料，对瓣膜的储藏和运输有冷链要求。介入瓣膜的储藏和运输的温度为0～10℃(不含0℃)。另外在运输过程中，瓣膜不能倒置、挤压，避免剧烈晃动和雨水。

（3）培训。厂家为医院TAVR手术医师提供每年必要技术培训，包括新技术、新应用、新操作的培训。

5 持续跟踪

Venus A 瓣膜产品在进过充分的技术及安全性能评估后，于2018年年初完成相关行政手续审批后入院。同年度我院采购并成功植入的Venus A 瓣膜共计45例。后续对这项新技术，管理部门还结合临床科室进行了持续跟踪反馈。使用新技术的目的，不仅仅是挽救生命，同时也是改善患者的生活质量，提高了生命的“数量纬度”和“质量纬度”。在术后随访中，发现TAVR患者术后生活质量评分有明显改善，累计生存率提高，一年生存率91%，高于国际报道的75.8%～85.8%水平。术后生活质量显著提高。生活质量评分（The Assessment of Quality of Life ：AQOL,可通过官网http://www.aqol.com.au/ 对表单问卷进行在线评分计算）和 6 min 步行试验（6 Minute Walking Test：6MWT，即患者采用徒步的方式在6 min内以最快速度行走的距离），植入瓣膜之后的各项评分较术前都有了显著改善[23]（表 3）。

表3 植入瓣膜的AQOL和6MWT评分

6 结论

通过对经介入瓣膜Venus A的采购前技术指标和经济指标的评估报告及后续的持续跟踪，管理部门认为，相较于SAVR，TAVR的术中风险较小，术后患者恢复较快，同时并发症少，适合于对外科手术不耐受的患者。但这类介入瓣膜单价较高，国内市场上同类的竞争产品较少，对病人的经济负担还是较大。管理部门建议临床科室开展此类手术时，注意评估患者的综合情况，制定可接受的治疗方案。另外就医院发展视角来看，科室能够依托这项新技术，开展系统研究，探索心脏瓣膜病微创介入治疗有效新方式，成为行业的领军团队。

在循证临床实践的时代，未来医院的管理部门也将针对产品的创新性特点，有的放矢，开展有针对性的微观HTA评估活动，这既是科学决策的手段，也是医疗资源进行合理配置的管理手段。