索拉菲尼联合肝动脉灌注对肝癌患者血清VEGF、TR及血糖水平、胰岛素抵抗的影响

衷锐　谢建立　冯丽娟　姚娟丽　骆晓敏

【摘要】 目的：探讨索拉菲尼联合肝动脉灌注对肝癌患者血清VEGF、TR及血糖水平、胰岛素抵抗的影响。方法：选择2018年2月-2019年2月广东省佛山市高明区人民医院肿瘤科肝癌疾病60例作为对象，随机数字法分为联合治疗组、单纯肝动脉化疗组和单纯索拉非尼组，每组各20例。单纯肝动脉化疗组采用肝动脉灌注化疗治疗，单纯索拉非尼组采用口服索拉非尼治疗，联合治疗组采用索拉非尼联合肝动脉灌注治疗，治疗后1个月对患者效果进行评估，比较三组近期疗效、血清VEGF、TR水平、血糖水平、胰岛素抵抗及毒副反应发生情况。结果：单纯肝动脉化疗组、单纯索拉非尼组治疗后1个月VEGF、TR水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;联合治疗组治疗后1个月血清VEGF、TR低于单纯肝动脉化疗组、单纯索拉非尼组（P<0.05）。治疗前后比较，联合治疗组血糖控制均更稳定（HbA1c、FBG水平），低血糖发生率降低。联合治疗组胰岛素抵抗与单纯肝动脉化疗组、单纯索拉非尼组比较，有明显改善（P<0.05）。三组治疗过程中腹泻、发热、肝区疼痛、低血糖发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：将索拉菲尼联合肝动脉灌注用于肝癌患者中改善联合治疗组水平，未增加毒副反应发生率，值得推广應用。

【关键词】 索拉菲尼 肝动脉灌注 肝癌患者 血糖水平 胰岛素抵抗

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Sorafenib combined with hepatic artery perfusion on serum VEGF， TR， blood glucose and insulin resistance in patients with liver cancer. Method： Sixty patients with hepatocellular carcinoma of the Department of Oncology， Gaoming District Peoples Hospital， Foshan City， Guangdong Province， from February 2018 to February 2019 were selected as subjects. According the randomized digital method， they were divided into the combined treatment group， the simple hepatic arterial chemotherapy group and the simple Sorafenib group， 20 cases in each group. Hepatic arterial infusion chemotherapy was used in the hepatic arterial chemotherapy group， Sorafenib was given in the Sorafenib group alone， the combined treatment group was given Sorafenib combined with hepatic arterial infusion. The patients effect was evaluated after treatment 1 month. The short-term efficacy， serum VEGF， TR levels and incidence of toxic side effects were compared between the three groups. Result： There was no significant difference in VEGF and TR levels between the hepatic arterial chemotherapy group and the Sorafenib group （P>0.05）. The serum VEGF and TR levels in combined treatment group were lower than those the simple hepatic arterial chemotherapy group and the simple Sorafenib group at 1 month after treatment. The blood glucose control in the combined treatment group was more stable （HbA1c， FBG） and the incidence of hypoglycemia was lower （P<0.05）. Compared with the simple hepatic arterial chemotherapy group and the simple sorafenib group， the insulin resistance in the combined treatment group was significantly improved （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidence of diarrhea， fever， liver pain and hypoglycemia among the three groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of Sorafenib and hepatic artery infusion in patients with liver cancer improves the level of combination therapy， and does not increase the incidence of toxic and side effects. It is worthy of popularization and application.

[Key words] Sorafenib Hepatic artery perfusion Liver cancer patients Blood glucose levels Insulin resistance

First-authors address： Beijiao Hospital， Shunde District， Foshan City， Foshan 528311， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.003

肝動脉灌注是目前较为常见的治疗肝癌的手段，而该种治疗方式虽能达到治疗效果，但是见效较慢[1-2]。索拉菲尼的联合使用治疗，有力加强了整体的治疗效果，帮助患者加快了康复速度[3]。因此，本研究以肝癌患者作为对象，探讨索拉菲尼联合肝动脉灌注对肝癌患者血清VEGF、TR及血糖水平，胰岛素抵抗的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年2月-2019年2月广东省佛山市高明区人民医院肿瘤科肝癌疾病60例作为对象，按照随机数字法分为联合治疗组、单纯肝动脉化疗组和单纯索拉非尼组，每组各20例。纳入标准：（1）均符合《原发性肝癌诊疗规范（2011版）》中原发性肝癌诊断标准[4];（2）肝功能Child-Pugh分级为A～B级，巴萨罗那分期为C期;（3）预期生存周期12周，ECOG评分0～2分。排除标准：（1）外周血WBC<3×109/L，PLT<60×109/L[5];（2）肝功能严重障碍、凝血功能严重障碍，而且无法纠正;（3）碘过敏或伴有严重高血压、心脏病及糖尿病位得到控制者;（4）合并严重腹水、食管胃底重度静脉曲张等不适宜进行TACE治疗者;（5）合并多个器官衰竭、恶病质者。该研究已经医院伦理学委员会批准，患者知情同意。

1.2 方法 单纯肝动脉化疗组采用肝动脉灌注化疗治疗，灌注5-FU（生产厂家：广东九明制药有限公司，批准文号：国药准字H44020839，规格：0.125 g/5 mL）400 mg/m2、亚叶酸钙（生产厂家：吉林华康药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20010233，规格：100 mg*5支）400 mg/m2，于术后第1天开始连续入5-FU 46 h，3 000 mg/m2。单纯索拉非尼组采用口服索拉非尼治疗（商品名：多吉美，生产厂家：BayerPharmaAG，批准文号：国字准号H20160201，规格：200 mg/片）口服，400 mg/d。联合治疗组采用索拉非尼联合肝动脉灌注治疗，在索拉非尼400 mg/d的基础上经导管灌注5-FU 400 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2，于术后第1天开始连续灌注5-FU 46 h，3 000 mg/m2，1个月治疗后对患者效果进行评估。

1.3 观察指标 （1）三组治疗前、治疗后1个月抽取外周血约5 mL后，将其放在温度为4 ℃的环境下保存24 h，然后使用1 000 r/min离心约20 min后选取上清在零下8 ℃的环境内置于EP中进行保存，最后使用酶联免疫吸附法检测患者的血清VEGF、TR水平[6-7]。（2）治疗前、治疗后1个月空腹状态下抽取静脉血5 mL进行血糖监测，观察并记录三组患者的PPBG、HbA1c、FBG水平[8]。（3）比较三组患者的胰岛素抵抗情况。要求空腹状态下测量患者血糖值（FPG）与胰岛素浓度（FINS），然后计算患者的胰岛素抵抗指标，在计算患者的胰岛素抵抗时主要的公式为：IR=（FINS×FPG）/22.5[7]。（4）毒副反应。记录三组治疗过程中腹泻、发热、肝区疼痛、低血糖发生率[9]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件进行处理，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基线资料比较 单纯索拉非尼组男12例，女8例;年龄43～65岁，平均（54.13±4.15）岁;肿瘤直径2～15 cm，平均（8.57±1.04）cm;病灶部位：左侧肝4例，右侧肝脏16例。单纯肝动脉化疗组男14例，女6例;年龄42～67岁，平均（55.07±4.32）岁;肿瘤直径2～14 cm，平均（8.62±1.08）cm;病灶部位：左侧肝3例，右侧肝脏17例。联合治疗组男11例，女9例;年龄41～67岁，平均（55.31±4.53）岁;肿瘤直径2～14 cm，平均（8.61±1.09）cm;病灶部位：左侧肝5例，右侧肝脏15例。三组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组治疗前后血清VEGF、TR情况比较 治疗前，三组血清VEGF、TR水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;单纯肝动脉化疗组、单纯索拉非尼组治疗后1个月VEGF、TR水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;联合治疗组治疗后1个月血清VEGF、TR低于单纯肝动脉化疗组、单纯索拉非尼组（P<0.05）。见表1。

2.3 三组治疗前后血糖水平比较 治疗前，三组血糖水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;单纯肝动脉化疗组、单纯索拉非尼组治疗后1个月血糖水平及胰岛素抵抗均低于治疗前（P<0.05）;联合治疗组治疗后1个月PPBG及HbA1c、FBG水平、胰岛素抵抗，均低于单纯肝动脉化疗组、单纯索拉非尼组（P<0.05）。见表2。

2.4 三组患者治疗后不良反应发生情况比较 三组治疗过程中腹泻、发热、肝区疼痛、低血糖发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

相关资料显示，近些年我国肝癌患者的数量在逐步增加，并且我国的肝癌发病情况较为严重，致死率同时也较高[10]。该疾病得不到及时有效的治疗，不仅会为患者带来心理上的负担，同时也严重危害患者的心理健康。目前对于该类患者最为常用的治疗方式是肝动脉灌注治疗方法。但是仅依靠肝动脉灌进行治疗，患者的康复速度较慢，这在无形之中加强了患者的经济压力[11-12]。索拉菲尼是一种新型治疗肝癌的药物，近些年也得到了较为广泛的应用[13]，而二者的联合使用也使治疗效果得到了更好的完善。本研究中，联合治疗组治疗后1个月血清VEGF、TR水平均低于单纯肝动脉化疗组、单纯索拉非尼组（P<0.05），由此可见，与常规的仅依靠肝动脉灌注治疗的方式相比，索拉菲尼的联合使用，让患者在治疗后的血清指数更加接近于正常人的范围，这表明患者的身体状况得到了一定的恢复[14-15]。

对于原发性肝癌患者血糖变化缺乏规律性，既可升高、正常，亦可降低。数据调查结果表明：肝癌患者中15%患者同时伴有糖尿病，部分患者为肝源性糖尿病。但是，临床上原发性肝癌患者低血糖原因相对较多，包括：营养状况下降、肝细胞分泌胰岛素或胰岛素样物质引起血糖下降、进食減少、瘤体压迫腹膜未知感受器阻止交感神经对于肝脏的兴奋，难以激活糖原及有效的缓冲血糖水平。本研究中，治疗前后比较，联合治疗组血糖控制更稳定（HbA1c、FBG水平），低血糖发生率降低。联合治疗组胰岛素抵抗与单纯肝动脉化疗组、单纯索拉非尼组比较，有明显改善（P<0.05）。由此可见，使用索拉菲尼联合肝动脉灌注对肝癌患者进行治疗，患者的血糖水平控制得更加平稳，降低了低血糖的发生率，同时改善了胰岛素抵抗。

索拉菲尼是一种德国研制的药物，能够有效抑制肿瘤的生长，而对于肝癌患者来说，该药物可以抑制VEGF受体的增加，降低癌细胞生长速度，治疗效果较好[16-17]。对于肝癌患者来说，在传统的肝动脉灌注治疗基础上联合使用索拉菲尼药物，其胰岛素抵抗水平降低，这在一定程度上也减少了不良症状的产生[18-19]。本研究中，三组治疗过程中腹泻、发热、肝区疼痛、低血糖发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。这说明索拉菲尼联合肝动脉灌注的治疗方式，达到了优势互补的效果，这对降低不良症状的产生起着积极的影响作用[20]。

综上所述，将索拉菲尼联合肝动脉灌注用于肝癌患者中改善联合治疗组水平，未增加毒副反应发生率，值得推广应用。

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（收稿日期：2019-11-13） （本文编辑：周亚杰）