双歧杆菌四联活菌胶囊联合常规治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化的效果分析

张育芳

【摘要】 目的：研究雙歧杆菌四联活菌胶囊联合常规治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化的效果。方法：选取2018年1月-2019年1月本院感染科收治的65例乙型肝炎合并肝硬化患者为研究对象。按随机数字表法将患者分为试验组33例和对照组32例。对照组给予常规治疗，试验组在对照组基础上给予双歧杆菌四联活菌胶囊治疗。比较两组临床疗效、肝纤维化指标、血浆DAO、D-乳酸水平、肝细胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA水平及不良反应发生情况。结果：试验组治疗总有效率为87.88%，显著高于对照组的65.63%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C、血浆DAO、D-乳酸水平均低于治疗前，且试验组上述指标水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前后，两组肝细胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗后均未发生明显不良反应。结论：双歧杆菌四联活菌胶囊联合常规治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化患者临床疗效理想，能有效减缓肝纤维化进程且不增加不良反应的发生率。

【关键词】 双歧杆菌四联活菌 慢性乙型肝炎 肝硬化 肝纤维化

[Abstract] Objective： To study the effect of Bifidobacterium Quadruple Viable Capsule combined with conventional treatment of chronic hepatitis B with cirrhosis. Method： A total of 65 patients with hepatitis B complicated with cirrhosis admitted to the department of infectious diseases of our hospital from January 2018 to January 2019 were selected as the research objects. According to the random number table method， the patients were divided into experimental group 33 cases and control group 32 cases. The control group received conventional treatment， the experimental group was treated with Bifidobacterium Quadruple Viable Capsules on the basis of the control group. Clinical efficacy， hepatic fibrosis index， plasma DAO， D-lactic acid level， hepatocyte HBV cccDNA， serum HBsAg， HBV-DNA level and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate in the experimental group was 87.88%， which was significantly higher than 65.63% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of PC-Ⅲ， HA， LN， Ⅳ-C， DAO and D-lactic acid in plasma were lower than those of before treatment， the levels of the above indexes in the experimental group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before and after treatment， comparison of HBV cccDNA， serum HBsAg and HBV-DNA levels between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. No obvious adverse reactions occurred in the two groups after treatment. Conclusion： The clinical efficacy of Bifidobacterium Quadruple Viable Capsule combined with conventional treatment for patients with chronic hepatitis B complicated with cirrhosis is ideal， which can effectively slow down the progression of liver fibrosis without increasing the incidence of adverse reactions.

[Key words] Bifidobacterium Quadruple Viable Chronic hepatitis B Cirrhosis Liver fibrosis

First-authors address： Taishan Peoples Hospital， Taishan 529200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.005

慢性乙型肝炎合并肝硬化患者发生肝硬化的前驱阶段在肝小叶和汇管区出现大量纤维组织增生、沉积，在此阶段给予患者适当药物治疗可有效促进患者肝纤维化逆转[1-2]。当前常规护肝、抗病毒药物治疗对逆转患者肝纤维化作用不理想导致患者由肝纤维化阶段发展到肝硬化阶段[3-5]。在肝硬化阶段患者常伴肠道菌群失调导致清除体内内毒素的作用降低，大量内毒素形成细胞因子级联效应，对患者肝细胞造成进行性和持续性损害。双歧杆菌四联活菌胶囊具有营养肠道，调节肠道的功能。在治疗过程中能否通过控制肠道菌群失调从而有效阻止或逆转肝纤维化进程尚无统一观点[6]。故本研究选用双歧杆菌四联活菌胶囊治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化患者分析其对肝纤维化的逆转作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2019年1月本院感染科收治的65例乙型肝炎合并肝硬化患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄30～80岁;（2）患慢性乙型肝炎合并肝硬化大于1年;（3）入组前3个月未服用过免疫调节剂、抗病毒药物;（4）血清AST/ALT比值在（2.78±0.61）者。排出标准：（1）肝硬化失代偿期或伴有肝性脑病者;（2）同时合并甲、丙或丁型肝炎;（3）合并肝癌、感染性腹膜炎、严重消化道出血;（4）合并严重心、脑、肾疾病;（5）Child-Pugh分级C级者;（6）合并严重精神或心理疾病不能完成配合者。按随机数字表法将患者分为试验组33例和对照组32例。患者及家属自愿参加本试验并签署知情同意书后展开，研究经本院医学伦理委员会审批。

1.2 方法 对照组接受常规基础治疗，包括注射用谷胱甘肽（生产厂家：上海复旦复华药业有限公司，批准文号：国药准字H20031265，规格：0.6 g×6支），使用方法：静脉滴注，1～2支/d;异甘草酸镁注射液（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20051942，规格：10 mL∶50 mg×2支）保肝治疗，使用方法：静脉滴注，1次/d，2支/次，以250 mL 10%GS稀释，恩替卡韦片（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20052237，规格：0.5 mg×7片）抗病毒治疗，使用方法：口服，1次/d，0.5 mg/次。4周为一疗程。试验组在对照组基础上给予双歧杆菌四联活菌胶囊（生产厂家：杭州远大生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20060010，规格：0.5 g/片）治疗，给药方法：口服，3片/次，3次/d，于餐后温水或温牛奶送服，重症可根据患者病情加倍服用。两组患者均治疗8周。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组治疗后的临床疗效，疗效评价标准如下，显效：患者临床症状显著改善，肝纤维化血清指标下降50%以上，超声检查稳定不变;有效：患者临床症状有所改善，肝纤维化血清指标下降25%以上，超声检查稳定不变;无效：临床症状未改善，肝纤维化血清指标无明显变化。总有效=显效+有效。（2）比较两组治疗前后肝纤维化指标、血浆DAO、D-乳酸水平、肝细胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA。采集患者治疗前后晨起空腹外周血6 mL于干燥管中，室温下静置30 min后使用离心机分离上层血清。取3 mL上述血清待检，使用放射免疫法检测患者PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C水平。使用酶学分光光度法测定D-乳酸水平，使用邻联茴香胺试剂法测定血浆DAO水平。使用荧光定量聚合酶链反应检测患者血清中HBV cccDNA、HBV-DNA水平，使用化学发光法定量检测患者血清中HBsAg水平。（3）比较两组不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，等级资料使用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 试验组33例，男16例，女17例;年龄30～80岁，平均（51.45±6.72）岁;病程4～10年，平均（6.11±1.56）年;Child-Pugh A级23例，B级10例;既往规律治疗者20例，未规律治疗13例。对照组32例，男15例，女17例;年龄30～80岁，平均（50.97±7.16）岁;病程4～10年，平均（6.37±1.45）年;Child-Pugh A级24例，B级8例;既往规律治疗者22例，未规律治疗者10例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组的临床疗效比较 试验组治疗总有效率为87.88%，显著高于对照组的65.63%，差异有统计学意义（字2=4.532，P=0.033），见表1。

2.3 两组治疗前后肝纤维化指标比较 治疗前，两组PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C水平均低于治疗前，且试验组上述指标水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组治疗前后血浆DAO、D-乳酸水平比较 治疗前，两组血浆DAO、D-乳酸水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组血浆DAO、D-乳酸水平均低于治疗前，且试验组上述指标水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 兩组治疗前后肝细胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA比较 治疗前后，两组肝细胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.6 两组不良反应发生情况比较 两组患者治疗后均未发生明显不良反应。

3 讨论

慢性乙型肝炎合并肝硬化患者常伴发肠道菌群失调引发肠道功能紊乱导致患者水电解质和酸碱平衡紊乱加重肝损害，使患者由汇管区和肝小叶内大量纤维组织增生和沉积的肝纤维化阶段发展到肝硬化阶段，在此阶段已难以向正常逆转，而在纤维化阶段给予有效治疗能在一定程度上逆转病变。目前临床上多以保肝、抗病毒治疗为主，忽视了对患者肠道功能调节。双歧杆菌四联活菌为肠道益生菌，具有保护肠胃黏膜，营养肠道的作用[7-9]。故本研究选用双歧杆菌四联活菌胶囊治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化患者进行临床效果分析。双歧杆菌四联活菌胶囊由双歧杆菌、蜡样芽孢杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌组成，其中双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌为人体肠道正常菌群属乳酸菌，在生长繁殖过程中产生有机酸，调节患者肠道pH值，抑制致病菌的增殖，从而起到保护肠道正常菌群、保护肠道黏膜的作用。蜡样芽孢杆菌为肠道定植菌，为需氧菌，在肠道中定植后消耗肠道中氧气为双歧杆菌等厌氧菌营造厌氧环境，促进厌氧菌的生长和繁殖，抑制需氧致病菌的繁殖，提升肠道功能从而减轻肠道功能紊乱对患者肝的损伤[10-13]。

本研究试验组治疗总有效率为87.88%，显著高于对照组的65.63%，差异有统计学意义（P<0.05），说明双歧杆菌四联活菌胶囊联合常规治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化能有效提升治疗疗效，这与段少琼等[14]研究结果（观察组总有效率为92.31%，对照组为69.23%）相符，支持本研究结果。血清PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C水平与慢性乙型肝炎的发展阶段和肝纤维化程度一致。PC-Ⅲ水平随着肝纤维化程度加重而升高，HA是早期反映肝纤维化及肝组织炎症坏死的敏感指标，LN、Ⅳ-C为晚期肝纤维化的诊断指标，故联合四个指标更具临床指导价值[15]。在本研究中治疗后，两组PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C水平均低于治疗前，且试验组上述指标水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明双歧杆菌四联活菌胶囊联合常规治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化能有效减缓患者肝纤维化进程。分析原因可能为双歧杆菌四联活菌胶囊中四种益生菌定植于肠道中，在肠道黏膜上形成生物屏障，使致病菌难以侵入患者肠道系统从而改善肠道功能，同时双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌的代谢产物能有效调节患者肠道pH值，促进血氨等毒素的排出，减少其对患者肝脏的损害，从而减缓肝纤维化进程[16]。

血浆DAO是组胺等多种物质的、具有高度活性的分解代谢酶，其活性与蛋白质、核酸等合成密切相关，能反应肠道修复和损伤情况。D-乳酸是细菌和代谢的产物，肠道多种细菌均可产生，当肠道功能异常时，大量D-乳酸由门静脉循环进入肝脏，肝脏缺乏对D-乳酸的代谢，因此检测D-乳酸水平即可掌握患者肠黏膜损伤的情况[17]。在本研究中治疗后，两组血浆DAO、D-乳酸水平均低于治疗前，且试验组上述指标水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明双歧杆菌四联活菌胶囊联合常规治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化能有效保护患者肠道功能，保护肠道黏膜。分析原因可能为双歧杆菌四联活菌能定植于患者肠道中，为其提供多种维生素和微量元素，通过分解肠道中脂肪、蛋白质等物质促进营养吸收，同时在肠道中与病原微生物产生竞争作用，抑制病原微生物毒素的产生，保护肠道黏膜，从而促进肠道功能的恢复[18]。HBV-DNA是反应HBV病毒载量、检测病情的重要指标，但单项HBV-DNA指标水平不能充分反映HBV的活动。HBsAg是HBV产生的一种病毒包膜蛋白质以HBV cccDNA为复制模板，与HBV cccDNA和HBV-DNA呈很好的相关性[19]。在本研究中治疗后，两组肝细胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。说明双歧杆菌四联活菌胶囊联合常规治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化较常规治疗对患者肝细胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA的影响无明显差异，原因可能为双歧杆菌四联活菌对肠道菌群虽能有效调节患者肠道功能，但对患者HBV基因的表达、相关蛋白的复制无明显作用[20]。本研究中两组患者治疗后均未发生明显不良反应。说明双歧杆菌四联活菌胶囊联合常规治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化较常规治疗的安全性无明显差异，可能与歧杆菌四联活菌胶囊中四种活菌均为肠道益生菌，对患者无明显损害作用有关。

综上所述，双歧杆菌四联活菌胶囊联合常规治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化临床疗效理想，能有效改善患者肝功能，调节肠道功能，减少因肠道功能紊乱导致对肝的损伤作用，且不增加不良反应的发生率。

参考文献

[1]徐小元，丁惠国，贾继东，等.肝硬化門静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J].实用肝脏病杂志，2016，19（5）：641-656.

[2]孙元培，郭晓霞.基于中医传承辅助平台挖掘姜良铎教授治疗慢性乙型肝炎方药规律[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（6）：210-217.

[3]侯春艳，杨永峰.慢性乙型肝炎抗病毒治疗新进展[J].实用肝脏病杂志，2017，20（1）：124-128.

[4]邬振国，周高东，陈永永，等.复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究[J].药物评价研究，2017，40（3）：351-355.

[5]廖利春.双岐杆菌四联活菌联合抗HP感染治疗消化性溃疡的疗效及预后的临床分析[J].疾病监测与控制，2017，11（5）：363-365.

[6]徐小元，丁惠国，李文刚，等.肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南[J].临床肝胆病杂志，2017，33（10）：1847-1863.

[7]王娟，杨兵，戴可可，等.幽门螺杆菌感染对慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化患者消化道溃疡的临床影响[J].中华医院感染学杂志，2017，27（14）：3200-3203.

[8]丁惠国，徐小元，令狐恩强，等.《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》解读[J].临床肝胆病杂志，2016，32（2）：220-222.

[9]李游，颜迎春，王妍，等.慢性乙型肝炎中医治疗研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2016，18（5）：174-176.

[10]沈梅.双岐杆菌四联活菌片联合蒙脱石散治疗小儿腹泻的临床效果分析[J].大家健康（学术版），2016，10（8）：183.

[11]李青，哈西.双岐杆菌四联活菌片与三联疗法联用治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的疗效分析[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（48）：80.

[12]陈煜，周莉.肝硬化腹水治疗的新进展[J].临床肝胆病杂志，2016，32（6）：1069-1074.

[13]黄咏红，王满霞，刘土轩，等.双岐杆菌四联活菌片联合止泻汤治疗小儿急性腹泻的疗效观察[J].现代诊断与治疗，2016，27（8）：1420-1421.

[14]段少琼，周天彤，刘丽，等.双歧杆菌三联活菌胶囊治疗慢性乙型肝炎合并肝硬化疗效及对肝功能、肝纤维化的影响[J].疑难病杂志，2018，17（4）：362-365.

[15]刘海涛，施家希，罗丹，等.中医药辨证治疗慢性乙型肝炎用药规律文献研究[J].中医杂志，2016，57（16）：1421-1425.

[16]孙娟，向进平.基于抗幽门螺杆菌的含铋四联疗法联合双歧杆菌四联活菌片治疗消化性溃疡的有效性和安全性分析[J].世界临床药物，2016，37（11）：753-756.

[17]周素英.双岐杆菌活菌与蒙脱石散联合在小儿腹泻治疗中的疗效研究[J/OL].临床医药文献电子杂志，2019，6（17）：170.

[18]张宏.双岐杆菌四联活菌片联合蒙脱石混悬液治疗小儿腹泻的临床疗效观察[J/OL].臨床医药文献电子杂志，2019，6（31）：149，152.

[19]罗俊华.基于“肝肾同源”理论探讨“地五养肝方”治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的机理[D].武汉：湖北中医药大学，2016.

[20]李晓萍，周俊霞.慢性乙型肝炎合并肝硬化失代偿期患者医院感染的特点及其单因素分析[J].肝脏，2018，23（11）：1041-1043.

（收稿日期：2019-11-08） （本文编辑：姬思雨）