益生菌改善抑郁情绪的Meta分析

段昌嵘，妙 炜，高子丹，冷 欢，朱祥路

（贵州医科大学，贵州 贵阳 550004

抑郁情绪是常见的负面情绪之一，根据抑郁情绪的严重程度、持续时间和伴发症状等因素，还可被诊断为抑郁状态、抑郁发作等。目前关于抑郁发作的发病机制尚不明确，主流观点认为与遗传因素、神经生化因素、心理社会因素密切相关[1]。近年来，关于肠道菌群紊乱与抑郁之间的关系得到了众多研究的证实[2-3]。研究表明，抑郁发作患者的肠道菌群中双歧杆菌、乳杆菌等益生菌及厚壁菌属等减少，而拟杆菌、变形菌、放线菌等菌群增加[4]。肠道菌群的紊乱可能通过免疫、内分泌、肠道菌群产物、基因等众多途径影响中枢系统的功能，从而导致抑郁发作的易感性增加[5-8]。鉴于此，近年来多项研究尝试利用益生菌辅助治疗抑郁发作，但各研究结果之间缺乏一致性。如Romijn等[9]研究表明，益生菌治疗8周后，治疗组和对照组蒙哥马利-艾森伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）评分差异无统计学意义，提示益生菌对抑郁情绪的改善无效。而Akkasheh等[10]对抑郁发作患者给予为期8周的益生菌治疗后，治疗组贝克抑郁量表（The Beck Depression Inventory，BDI）评分低于对照组，差异有统计学意义，提示益生菌治疗抑郁有效。鉴于目前研究结果的不一致，本研究通过全面收集益生菌对抑郁情绪改善的随机对照研究，系统评价益生菌对改善抑郁情绪的效果，为抑郁发作的多样化治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

根据研究目的制定文献纳入标准和排除标准。纳入标准：①随机对照研究；②研究对象为人类；③使用益生菌（包括使用双歧杆菌、乳杆菌、复合益生菌等，但不包括使用益生元）对抑郁发作患者进行治疗，益生菌可联合目前已明确效果的抗抑郁药物使用，但需设有对照组以排除抗抑郁药物的影响；④评价工具为信度和效度得到公认的抑郁评定量表；⑤结局指标中包含评定量表的基线期评分、终点评分及变化值。排除标准：①综述性文章；②实验对象纳入标准中伴随明显肠道功能性或器质性疾病；③经过Cochrane Handbook评价后存在一项及以上高偏倚风险数据的文献；④未采用量表评定，或采用自制评定工具；⑤未提供量表基线期评分及终点评分。

1.2 文献检索

于PubMed、Embase、万方数据库、维普中文期刊数据库、中国知网数据库中进行文献检索。检索时限为建库至2020年2月15日，方法为主题词检索，英文检索词包括“Depression”“Probiotics”“Lactobacillus”“Bifidobacterium”，中文检索词为“抑郁”“益生菌”“双歧杆菌”“乳杆菌”“乳酸菌”。

1.3 文献筛选、数据提取及方法学质量评价

由两名研究者根据纳入标准和排除标准独立筛选文献，对纳入、排除文献存在争议时由第三位研究者进行评判。对初筛后的文献阅读全文，根据文献提供试验设计，利用《Cochrane干预措施系统评价手册》中文翻译版中的评价标准从选择偏倚（包括随机序列的产生、分配隐藏）、实施偏倚（实施者与参与者双盲）、测量偏倚（结局评估中的盲法）、失访偏倚（不全结局数据）、发表偏倚（选择性发表）及其他偏倚共六方面进行评估。

文献提取数据内容为：国家、年龄、干预措施、样本量、评定工具、各组量表评分变化值（对于采用包含多项内容的综合性量表进行评估的研究，只采集量表中与抑郁相关的部分纳入分析），其中，对于具有多个亚组的试验，根据干预措施将类似组按照Cochrane Handbook中的亚组合并进行数据合并。对于未提供量表评分变化值的研究，可根据量表基线期评分和终点评分计算出其差值。

1.4 统计方法

若研究中有多个评定抑郁的工具，首选BDI评定结果。采用Stata 16.0进行Meta分析，效益指标为均数差（Mean Difference，MD），置信区间（Confidenceinterval，CI）选择为95%，并进行异质性分析，当异质性较大（I2＞50）时，使用随机效应模型分析，当异质性较小（I2≤50）时，则采用固定效应模型。并利用亚组分析进一步分析各因素对研究结果的影响。采用敏感性分析及发表偏倚检验评价本研究结果的稳定性及可靠性。敏感性分析中，若提示有研究导致结果的不稳定，应剔除导致不稳定的研究后再进行Meta分析，比较结果之间的差异。利用Begg秩相关检验和漏斗图检验发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初步检索共获取文献3 868篇，通过去除重复文献、阅读标题及摘要、阅读全文、使用《Cochrane干预措施系统评价手册》评价以排除高风险偏倚等步骤，并向Rudzki等[11]获得补充数据，最终共纳入文献17篇。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献基本信息及质量评价

纳入的17篇文献中，英文文献16篇，中文文献1篇，纳入文献基本信息见表1。纳入文献方法学质量评价结果显示，均无高风险偏倚。见表2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本信息

2.3 随机效应模型分析

纳入的17项研究中，经异质性分析，I2=83.60%，异质性较大，采用随机效应模型进行分析。接受益生菌治疗后，结果显示，治疗组与对照组量表评分变化值差异有统计学意义，治疗组改善效果优于对照组（SMD=-0.50，95%CI：-0.80～-0.21，Z=3.31，P＜0.01）。见图2。

2.4 亚组分析

年龄[26]与疾病类型[27]是常见的影响肠道菌群的因素，与年龄及疾病相关的肠道菌群改变可能会影响益生菌治疗的效果。为更准确地分析益生菌治疗在不同人群中的效果，并进一步降低异质性，本研究对抑郁类型和年龄两个因素分别进行亚组分析。

表2 纳入文献质量评价

图2 益生菌改善抑郁的Meta分析森林图

2.4.1 以抑郁类型的亚组分析结果

本研究中，以抑郁发作患者为对象的研究共7项（单纯抑郁组），研究对象抑郁评定量表提示存在抑郁情绪但尚未达抑郁发作诊断的研究共2项（健康组），以抑郁合并疾病或老年、妊娠期妇女等特殊群体的抑郁研究共8项（合并抑郁组）。合并抑郁组、健康组的治疗组应用益生菌后，抑郁改善程度均优于对照组，差异均有统计学意义（合并抑郁组I2=69.90%，SMD=-0.33，95%CI：-0.63～0.04，Z=2.21，P=0.03；健康组I2=0.00%，SMD=-0.67，95%CI：-1.09～-0.24，Z=3.07，P＜0.01），单纯抑郁组中治疗组与对照组差异无统计学意义（I2=91.10%，SMD=-0.69，95%CI：-1.38～0.00，Z=1.96，P=0.05）。见图3。

图3 根据抑郁类型分组的亚组分析森林图

2.4.3 以年龄分组的亚组分析

将所有研究对象划分为青年（年龄＜40岁）、中年（40岁≤年龄＜60岁）、老年（60岁≤年龄＜90岁）和超老龄（年龄≥90岁），其中研究对象为青年的研究12项（青年组）、中年2项（中年组）、老年2项（老年组），1项研究未提供明确年龄。青年组中，治疗组抑郁改善程度优于对照组，差异有统计学意义（I2=80.4%，SMD=-0.50，95%CI：-0.81～-0.19，Z=3.18，P＜0.01）。而中年组、老年组中，治疗组与对照组抑郁改善程度差异均无统计学意义（中年组I2=93.40%，SMD=0.06，95%CI：-1.69～1.82，Z=0.07，P=0.94；老年组I2=41.10%，SMD=-0.38，95%CI：-0.91～0.15，Z=1.41，P=0.16）。见图4。

2.5 敏感性分析

利用Stata 16.0对纳入的研究逐一单个剔除，结果显示除Dawe等[24]的研究外，其余研究新的合并效应值均与原合并效应值接近。见图5。删除该研究的数据后，重新将剩余数据进行分析，结果显示治疗组使用益生菌后抑郁改善程度优于对照组，差异有统计学意义（I2=80.10%，SMD=-0.55，95%CI：-0.85～-0.26，Z=3.63，P＜0.01）。

2.6 发表性偏倚评价

Begg秩相关检验提示本研究纳入文献中无明显发表偏倚（P=0.127）。漏斗图图形基本对称，符合Begg秩相关检验的结果。见图6。

3 讨 论

由本Meta分析结果可见，益生菌治疗组抑郁评定量表评分变化优于对照组，提示益生菌对抑郁情绪的缓解可能有一定作用，与Liu等[28]研究结论一致。已有研究表明，炎症可以影响颅内犬尿氨酸通路的激活，过度消耗色氨酸，而降低5-HT的生成，并且犬尿氨酸通路的产物具有神经毒性作用，会进一步损伤神经[29]。而益生菌的肠道保护作用则可以减少外周炎症因子的产生，减少对犬尿氨酸通路的激活，进而增加颅内色氨酸、5-HT的含量，改善抑郁症状[30-31]。此外，肠道菌群还可以影响肠道嗜铬细胞产生5-HT、通过下丘脑-垂体-肾上腺轴功能调节皮质醇水平、调节血脑屏障通透性控制外周炎症细胞的进入[32-34]，而益生菌对肠道菌群的改善均可能影响这些通路以达到改善抑郁情绪的效果。

在根据抑郁类型的亚组分析中，除单纯抑郁组外，合并抑郁组及健康组的分析结果均显示益生菌可改善抑郁情绪，表明益生菌对不同程度的抑郁以及合并疾病等均具有一定的治疗效果，提示益生菌可能具有综合改善躯体症状的作用，如Singh等[35]研究表明，卒中患者的肠道菌群紊乱可导致颅内肠源性炎症因子增加，进而损伤神经、加重卒中症状，并影响5-HT的生成[29]，增加抑郁易感性，而益生菌的抗炎作用可同时改善神经损伤并防止5-HT生成减少。

图4 以年龄分组的亚组分析

图6 发表偏倚漏斗图

在根据年龄的亚组分析中，仅青年组的益生菌治疗效果优于对照组，提示益生菌对改善40岁以下人群的抑郁情绪具有良好效果。可能是因为随着年龄的增长，个体肠道菌群的结构发生改变，且这种改变是多因素的，常与身体健康状况的下降、营养不良和使用药物有关[36]，可能影响益生菌对肠道菌群的改善作用。同时，年龄所致神经功能下降也可能减弱益生菌的改善效果[37]。并且本研究中老年组及中年组纳入研究均为2项，数量偏少，所得结论可能存在偏倚。

综上所述，益生菌具有缓解抑郁情绪的作用，益生菌对于不同程度的抑郁以及是否合并疾病、特殊人群的抑郁情绪等均可能存在一定的治疗效果，且在40岁以下人群中改善效果更佳。本研究尚有不足之处：①本次纳入的文献样本量均偏小，17项研究中仅2项研究样本量在100例以上，13项研究纳入样本量少于60例；②由于各项研究使用益生菌的种类缺乏一致性，本研究未对益生菌的种类进行亚组分析。未来应多进行关于益生菌改善抑郁情绪的多中心、大样本量的临床研究，以验证益生菌的实际疗效。