奥利司他综合干预对超重或肥胖型多囊卵巢综合征患者代谢综合征及其组分的影响

闵 敏 阮祥燕，2* 王虎生 程姣姣 罗穗豫 许仲婷 李 萌 Alfred O.Mueck，2

(1.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京100026；2.德国图宾根大学妇产医院妇女健康部与妇女健康研究中心，图宾根D-72076，德国)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS) 不仅是一种影响广大女性生殖功能障碍的妇科常见病，更是一种多系统、复杂的会持续影响女性一生健康的疾病[1]。其远期合并症有肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常、心血管疾病、子宫内膜癌等[2]。代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组复杂的代谢紊乱症候群，其组分包括中心性肥胖、糖代谢异常、脂代谢紊乱、高血压等[3]，是2型糖尿病和心血管疾病的高危因素，中心环节是肥胖和胰岛素抵抗。

PCOS代谢紊乱的基础也是胰岛素抵抗，可进一步发展为MS，将PCOS患者置于罹患心血管疾病、2型糖尿病和妇科癌症(尤其是子宫内膜癌)的高风险下[4]。

PCOS患者MS患病率约是正常人群的2倍。超重和肥胖也是MS的主要决定因素[5]，在超重或肥胖型PCOS患者中筛查出MS的高危人群，并早治疗有着重要意义。减体质量是治疗的核心环节，生活方式干预是一线疗法[6]，但单独应用效果不佳；外科手术创伤大、费用高；药物综合干预治疗效果较好。奥利司他(orlistat)作为目前仅有的获批为减肥适应证药物，是可逆的胃肠道脂肪酶抑制剂，通过抑制饮食中三酰甘油的消化，减少脂肪的吸收，起到减轻体质量、改善糖脂代谢的作用[7]。本研究将奥利司他与屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(拜耳医药保健有限公司，每片含炔雌醇20 μg 和屈螺酮3 mg)联合治疗合并MS的超重或肥胖型PCOS患者，观察MS组分,体质量,性激素,肝、肾功能及MS治疗有效率等指标的变化，旨在为临床合理用药选择提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年5月至2019年7月于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科就诊的62例合并MS的超重或肥胖型PCOS患者为研究对象，观察不同治疗方案对MS组分，体质量，性激素，肝、肾功能及MS治疗有效率等指标变化的影响。本研究经首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会批准，伦理批准文号：2018-KY-011-01，所有患者均签署知情同意书自愿参加本研究。

1.2 诊断及纳入、排除标准

1.2.1 PCOS诊断标准

依据2018年最新版中华医学会《PCOS中国诊疗指南》[8]，参考2003年欧洲生殖和胚胎医学会与美国生殖医学会鹿特丹专家会议推荐的标准[9]。

1.2.2 超重和肥胖的评判标准

根据我国《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南》[10]的定义，体质量指数(body mass index，BMI)=体质量(kg)/身高2(m2)，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖。

1.2.3 MS诊断标准

采用2005年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)[11]诊断标准：必须条件为中心性肥胖(女性腰围≥80 cm)；符合以下任意2项：① 三酰甘油(triglyceride，TG)≥1.7 mmol/L；②高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)<1.29 mmol/L(女性)；③ 收缩压≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥85 mmHg；④ 空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)≥5.6 mmol/L，或已诊断为2型糖尿病者。

1.2.4 纳入及排除标准

纳入标准：16～40岁育龄期中国女性；诊断为超重或肥胖型[BMI≥24 kg/m2，腰围(waist circumference，WC)≥80 cm]PCOS者；合并MS。排除标准：入选前3个月使用过激素类药物或进行过促排卵治疗；有口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)、奥利司他禁忌证、过敏者；近3个月内接受其他研究药物者。

1.3 研究方法

1.3.1 分组方法

将单用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)者作为对照组；奥利司他联合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)者为观察组。空箱放置分别编好1号和2号的白球两个，盲抓到1号球者分到对照组(n=18)，盲抓到2号球者分到观察组(n=44)，共募集合并MS的超重或肥胖型PCOS患者62名。

1.3.2 治疗方法

两组患者均在药物撤退性出血后或月经来潮第5天开始服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)，1 片/d，连服3个月；观察组加服奥利司他胶囊(杭州中美华东制药有限公司，0.12 g×21粒/盒)，3次/d，1粒/次，餐中或餐后半小时内口服，连服3个月。所有患者服药3个月后门诊复查，比较干预前后两组MS组分，体质量，性激素，肝、肾功能及MS治疗有效率等指标的变化。

1.3.3 观察指标

测量年龄、身高、收缩压(systolic pressure，SP)、舒张压(diastolic pressure，DP)、体质量、腰围、臀围(hip circumference，HC)、BMI，并于治疗前在月经周期第2～5天或月经不规律者于超声未见优势卵泡时抽血，治疗3个月后在撤退性出血的第2～5天抽血(患者空腹≥12 h，早晨8～10时静脉采血)测量：卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、黄体酮(progesterone，P)、催乳素(prolactin，PRL)、总睾酮(total testosterone，TT)、游离睾酮(free testosterone，FT)、性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)、TG、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、FPG、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase， AST)、γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和肌酐(creatinine，Cr)等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组基本特征比较

两组患者的年龄、BMI差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 研究对象的基本特征

2.2 两组治疗前、后MS组分，性激素，肝、肾功能等指标比较

治疗3个月后，两组的体质量、腰围、臀围、BMI、LH、E2、TT、FT及LDL-C均明显下降，SHBG、HDL-C明显升高，FPG观察组下降，对照组升高。其中观察组体质量、BMI、LDL-C、FPG变化程度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 两组治疗前、后各项指标比较

续表2

2.3 两组MS治疗有效率比较

治疗后两组MS治疗有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 两组MS治疗有效率比较

3 讨论

3.1 不同干预措施对合并MS的超重或肥胖型PCOS者MS各组分、体质量的影响

PCOS合并血脂异常的比例为70%，是正常健康人群的3～5倍[12]，最常见的血脂代谢表现为TC、TG、LDL-C浓度升高，HDL-C浓度降低。血脂异常是MS的重要环节，也是冠状动脉粥样硬化性心脏病 (以下简称冠心病)的主要危险因素之一。HDL-C是动脉粥样硬化的保护因素，其浓度降低是发生冠心病的高危风险因素之一；LDL-C是动脉粥样硬化进程中的主要脂蛋白，其浓度升高是心血管疾病发生和死亡的最危险因素之一；TC、TG 浓度升高起着促进LDL-C或拮抗HDL-C的作用。

减肥和保持理想体质量是MS重要的预防和治疗策略。奥利司他是一种非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的减肥药物[13]，具有良好的安全性[14]，可长期应用。其减轻体质量并改善中心性肥胖的效果明确，同时能降血糖、血脂、血压并改善胰岛素抵抗[15]。本研究结果印证了这一点，观察组的体质量、BMI、LDL-C、FPG变化程度大于对照组，其中FPG观察组下降，对照组升高；观察组的SP、DP和TC治疗后均大幅下降。奥利司他综合干预减轻体质量、降血脂血糖的效果比单用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)好。

3.2 不同干预措施对合并MS的超重或肥胖型PCOS者性激素浓度及肝、肾功能的影响

SHBG在肝脏中合成，雄激素浓度升高下调SHBG的合成[16]。本研究结果显示，奥利司他综合干预和单用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)后TT、FT均明显降低，SHBG大幅升高，表明两组降雄激素效果都很好；但组间比较差异无统计学意义，也可能与样本量小有关，待后续进一步研究。两组患者治疗后肝、肾功能无明显变化，表明两种方案都不损伤肝、肾功能；观察组治疗后BUN下降明显应是体质量大幅减轻所致。

3.3 不同干预措施对合并MS的超重或肥胖型PCOS者MS治疗有效率的影响

30%～70%的PCOS者肥胖，而中心性肥胖是MS诊断的必备条件[17]，MS的患病率通常与肥胖的患病率相对应[18]，寻求有效的减重疗法有助于降低MS患病率，减重效果好者MS治疗有效率高。本研究结果显示，奥利司他综合干预与单用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)后MS治疗有效率都较高、奥利司他综合干预能有效防治MS的发生、发展，但治疗后两组MS治疗有效率比较差异无统计学意义，可能与样本量小有关，有待扩大样本量进一步研究。

如何预防和干预MS及其相关慢性病的发生发展已成为世界范围内不断升级的公共卫生问题，选择良好的药物对疾病治疗及患者整体健康具有深远的意义。本研究结果表明，奥利司他综合干预能显著降低合并MS的超重或肥胖型PCOS妇女的体质量、血脂、血糖和血压，对防治MS血清学组分异常发生、发展的效果显著优于单用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)组，有助于预防和延缓心血管疾病及糖尿病等远期合并症的发生。