血清孕酮、IL-6和甲状腺过氧化物酶抗体联合检测在先兆流产患者中的临床应用价值*

黄 艳，郝维敏，周杜娟，徐 雁，夏宏林△

(安徽医科大学附属宿州市立医院：1.产科；2.检验科,安徽宿州 234000)

先兆流产是指妊娠28周前，出现少量阴道出血、腹痛等临床症状，发生率为10%～15%[1]，多数患者经过正确治疗后可以继续妊娠，但仍然有部分患者可发展至难免流产[2]。目前认为母体免疫失调在先兆流产过程中扮演着重要作用。如何准确地防治先兆流产已成为产科关注的热点之一。

孕酮是女性孕期的重要孕激素，有学者认为20%以上的先兆流产与孕酮分泌不足有关[3]。孕酮水平可反映胎盘及黄体功能的发育情况[4]。此外甲状腺过氧化物酶(TPO)参与孕妇甲状腺素的合成与分泌，当自身免疫功能紊乱时，可产生TPO抗体(TPOAb)，参与甲状腺组织破坏，从而导致复发性流产发生[5]。白细胞介素(IL)-6可调节多种细胞的生长与分化，刺激T细胞增殖，使机体细胞因子发生分泌紊乱[6]。目前研究显示,先兆流产发生风险与孕酮、IL-6以及TPOAb存在相关性[7]。但是联合检测预测先兆流产风险的研究较少见。

本研究旨在探讨孕酮、TPOAb以及IL-6等截断值，探讨先兆流产发病风险是否与血清孕酮、TPOAb以及IL-6水平存在相关性，为其临床早期预防、治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2019年7月在本院产科就诊检查确诊的44例，孕周为6～12周先兆流产患者为研究对象，其中先兆流产继续妊娠23例，难免流产组21例。纳入标准：有少量阴道流血和(或)下腹痛，检查见宫颈口闭合，未排出妊娠物，胎膜未见破裂，子宫大小符合妊娠相应月份[8]，B超可见胚胎存活或1周后复查胚胎存活。同时选取于2018年1月至2019年7月到本院妇产科进行产检，孕周6～12周，无先兆流产症状、B超检查正常的30例孕妇作为对照组。排除标准：恶性肿瘤者、存在严重的心脑血管疾病、内分泌疾病、子宫腺肌病患者以及子宫内膜异位症、卵巢肿瘤者。

1.2仪器与试剂 主要仪器包括德国罗氏Cobas e601和北京热景MQ80全自动化学发光免疫分析仪。TPOAb、孕酮检测采用化学发光法，仪器为罗氏Cobas e601，配套试剂批号分别为39006301、38161203；IL-6检测采用化学发光法，仪器为北京热景MQ80，检测试剂为北京热景生物技术有限公司生产的IL-6(批号：21080328)。所有操作均按照试剂盒以及仪器操作说明书进行。正常参考范围：IL-6为0～7 pg/mL，TPOAb<34 IU/mL，孕酮>25 ng/mL。

1.3方法 收集患者基线资料，记录年龄、孕次、高血压史以及体质量指数(BMI)。患者于入院后，次日空腹采血3 mL，3 000 r/min离心10 min分离血清。对照组人群于2018年1月至2019年7月在门诊产检空腹采血，用同样方法取得血清。先兆流产治疗方法：卧床休息，对于黄体功能不全者，肌肉注射黄体酮注射液10～20 mg，每日或者隔日1次，口服维生素E保胎治疗；甲状腺功能不全者口服小剂量甲状腺片。治疗2周，若阴道流血停止，B超检查提示胎盘存活，可继续妊娠。

2 结 果

2.1先兆流产继续妊娠组、难免流产组与对照组情况比较 3组间年龄、孕次以及BMI相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，而先兆流产继续妊娠组、难免流产组中流产史(孕12周前)、TPOAb、孕酮和IL-6水平与对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2应用ROC曲线分析孕酮、TPOAb和IL-6对预测先兆流产风险的价值 当孕酮、IL-6、TPOAb的截断值分别为23.50 ng/mL、6.45 pg/mL、28.15 IU/mL时，预测先兆流产风险因素的ROC曲线下面积分别为0.941、0.939、0.831;3项指标联合预测先兆流产发病风险的ROC曲线的AUC最高，为0.962，约登指数高达0.829，灵敏度为90.4%，特异度为92.5%，见图1、表2。

2.3孕酮、TPOAb和IL-6预测先兆流产风险的Logistic回归分析 流产史、妊娠期高血压病史、孕酮、TPOAb和IL-6作为自变量，将先兆流产患者作为因变量进行多因素非条件Logistic回归分析。结果显示，经校正其他风险因素后，孕酮水平降低与先兆流产发病风险密切相关，是预测先兆流产发病风险的独立危险因素，其比值比(OR)为19.356。见表3。

表1 先兆流产继续妊娠组、难免流产组与对照组基本临床资料比较

注：A表示孕酮评价先兆流产的ROC曲线图；B表示IL-6、TPOAb评价先兆流产的ROC曲线图。

图1 孕酮、TPOAb和IL-6评价先兆流产ROC曲线图

表2 比较孕酮、TPOAb和IL-6指标预测先兆流产发生风险因素诊断效能

注：-表示无数据。

表3 孕酮、TPOAb和IL-6指标预测先兆流产发生风险的Logistic回归分析结果

2.4孕酮、TPOAb和IL-6与发生先兆流产的相关性分析 经Pearman相关分析结果发现，先兆流产的发生与孕酮之间呈负相关(r=—0.709，P<0.05)，即血清孕酮水平越低，发生先兆流产的概率越高；而TPOAb、IL-6与先兆流产的发生呈正相关(r=0.549、0.550，P<0.05)，即血清TPOAb、IL-6水平越高，发生先兆流产的概率就越高。见表4。

表4 孕酮、TPOAb和IL-6与发生先兆流产的相关性

2.5先兆流产继续妊娠组治疗前后孕酮、IL-6和TPOAb水平的变化 先兆流产继续妊娠组治疗前IL-6和TPOAb水平明显高于治疗后；而先兆流产继续妊娠组治疗前孕酮水平明显低于治疗后，差异有统计学意义(P<0.001)。见表5。

表5 先兆流产继续妊娠组治疗前后血清孕酮、IL-6和TPOAb水平变化

3 讨 论

先兆流产是常见的妊娠期并发症，也是妊娠期最易出现且威胁胎儿安全的问题。其病因比较复杂，引起先兆流产因素主要包括免疫功能异常、内分泌功能紊乱、某些微量元素缺失、染色体异常等[9]。由于先兆流产的早期症状不明显，所以对其危险因素进行评估预测很有必要，早期发现、早期干预、早期选择适当治疗方式，对降低不良妊娠结局的发生率具有一定的临床价值。

孕酮是一种类固醇激素，由卵巢分泌的具有生物活性的孕激素，具有通过抑制前列腺素的产生和抑制收缩相关蛋白的表达，降低前列腺素的合成等功能[10]。TPOAb是自身免疫甲状腺疾病的标志性抗体之一。其阳性提示机体存在异常的免疫状态，可能导致子宫内膜局部免疫环境异常，影响胚胎植入[11]。IL-6是一种促炎性细胞因子，影响机体免疫功能，在启动抗炎性反应过程中发挥重要作用[12]。

本研究结果显示，先兆流产继续妊娠组、难免流产组中流产史、TPOAb、孕酮和IL-6水平与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而3组间年龄、孕次以及BMI比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示检测TPOAb、孕酮和IL-6水平在先兆流产风险预测具有一定的临床价值；运用SPSS22.0软件分析获得ROC曲线，结果发现，当孕酮水平为23.50 ng/mL时，预测先兆流产风险的ROC曲线的AUC为0.941，约登指数为0.713，联合检测ROC曲线的AUC为0.962，约登指数为0.829，这些表明虽然孕酮对先兆流产风险具有较高的预测价值，但是联合检测具有更高的预测效能。

此外，Logistic回归分析显示，孕酮水平降低与先兆流产风险因素密切相关，是预测先兆流产风险的独立危险因素，其OR为19.356，先兆流产的发生与孕酮之间呈负相关(r=—0.709,P<0.05)。孕酮由卵巢黄体分泌，可降低子宫对缩宫素的敏感性，从而抑制子宫收缩，在一定程度上确保孕卵着床，进而有利于孕卵在子宫内正常发育，当孕酮水平低时，可能导致发生先兆流产[13-14]。当妊娠早期机体孕酮水平较低时，不利于胚胎的正常发育，最终会引发难免流产。由于IL-6介导迟发型超敏反应，激发巨噬细胞活化，产生胎毒作用，进而可能损害胎盘组织的早期发育，也可能导致先兆流产。这与郭霞等[15]研究一致。此外，研究结果表明孕酮、IL-6和TPOAb检测对先兆流产治疗效果评估也具有一定的临床价值。

本研究局限性主要包括：(1)研究人群较小，对其影响危险因素有待大样本量进行验证，且未涉及其致病的机制研究。(2)笔者未考虑到对研究对象的饮食和生活习惯以及地区差别进行研究分析。

4 结 论

综上所述，通过SPSS22.0软件确定孕酮、TPOAb以及IL-6等指标的截断值，发现先兆流产的发生与血清孕酮、TPO-Ab以及IL-6水平存在相关性，血清孕酮、TPOAb及IL-6水平是预测先兆流产风险因素的重要指标。在基层临床妇产科医师实践工作中，当孕酮联合IL-6和TPOAb检测，可预测先兆流产的发病风险，为其临床早期预防、治疗提供一定的依据。