痣样基底细胞癌综合征1例并文献复习★

于洪岩，高正君，司小强，谢沛霖，林沛婷，刘 琼，薛晓东

（1.西北民族大学医学院，甘肃 兰州 737000；2.甘肃省人民医院整形外科，甘肃 兰州 737000）

痣样基底细胞癌综合征（Nevoid basal cell carcinoma syndrome,NBCCS）又称Gorlin-Goltz综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，由皮肤基底细胞癌、多发性颌骨角化囊肿、掌角化障碍和足底凹陷、骨骼系统异常及多器官发育障碍组成的综合征。其临床表现多种多样，首诊原因各不相同，临床诊断较为困难，易误诊。国内外关于本病的报道极罕见。甘肃省人民医院整形外科收治1例NBCCS，现报告如下。

1 病例资料

1.1 一般情况 患者男，28岁，汉族，右耳前黑色素痣增大伴反复破溃半年余。2007年及2018年于我院行全身多处黑色素痣切除术，术后病检为基底细胞癌。2019年6月右耳前区无明显诱因出现黑色素痣，呈米粒样大小，表面粗糙，后增大至红豆样大小，伴反复破溃；颌下区、头顶部、左小腿胫前区、后背无明显诱因出现黑色素痣，无破溃。既往先天性唇腭裂，唇裂修补术后；先天性室间隔缺损，已行室间隔缺损修补术。追问其家族史，父亲有类似皮肤肿物生长史，2年前于我院确诊皮肤基底细胞癌，行恶性肿瘤扩大切除术，治愈出院。

1.2 专科检查 全身多处见散在色素痣，右耳屏前见直径15mm黑色素痣，突出皮面，表面凹凸不平，伴破溃，与周围组织界限清晰，基底无明显粘连。颌下区、头顶部、左小腿胫前区、后背等见无痛性黑色素痣，直径（7～13）mm，未见破溃。悬雍垂至硬腭部完全裂开，裂隙最宽处为1.5cm，裂隙两侧黏膜、肌层完整，口鼻腔相通，咽腔宽大，发音不清（图1a、b、c）。

图1

1.3 辅助检查 CT平扫示：大脑镰及小脑幕钙化（图2a、b）；T2椎体半椎畸形，上段胸椎侧弯（图2c）；腭裂（图2d），下颌骨多发骨囊肿（图2e）。血生化、血常规、肿瘤标志物、胸片等未见异常。

1.4 治疗 局麻下行右耳前区、颌下区、头顶部、左小腿胫前区、后背黑色素痣扩大切除术（皮损扩大切除 5mm）。

1.5 病理结果 基底细胞癌。

1.6 皮损组织病理 真皮浅层内有与表皮相连的基底样细胞团块，团块边缘见栅状基底样细胞增生，收缩间隙不明显，周边伴多数色素颗粒沉积。真皮浅中层见基底样肿瘤细胞团块浸润，周边排列成栅栏状，部分肿瘤细胞周边可见明显收缩间隙（见图3a、b）。

1.7 最终诊断 ① 痣样基底细胞癌综合征；② 先天性III度腭裂；③ 牙源性角化囊肿；④ 室间隔缺损修补术后；⑤ 先天性唇裂术后；⑥ 脊柱侧弯。

目前患者仍在随访中。

2 讨论

2.1 发病机制 NBCCS是罕见的常染色体显性遗传性疾病。本病由White[1]于1894首次描述。1960年由Gorlin和Goltz首次提出多基底细胞三联征，即基底细胞癌（Basal cell carcinoma,BCC）、牙源性角化囊肿（keratocystic odontogenic tumor,KCOT）、骨 骼 畸 形[2]。 发 病 率 1/256 000 ～ 1/57 000[3]，男女比例1∶1，白种人发病率较高，有色人种较罕见[4]。NBCCS由多发性基底细胞癌、多发性颌骨角化囊肿、掌角化障碍和颅内异位钙化、面部畸形（畸形眼、唇腭裂、严重眼畸形）及骨骼系统异常、多器官发育障碍组成。NBCCS由PTCH1、PTCH2、SUFU等多种基因的显性突变引起[5]，伴完全外显性和强变异表达能力。PTCH基因属抑癌基因，包括PTCH1和PTCH2。90% NBCCS由9号染色体长臂（q22.3-q31）中等位PTCH1基因突变引起，突变率约40%～80%[6]。李静远[7]将1个中国汉族NBCCS家系的致病基因定位在PTCH2基因染色体区域1p32.3，指出PTCH2是此家系最可能的致病基因。不同人种、不同家系PTCH基因突变和单核苷酸多态性分布存在差异，其具体突变机制需进一步研究。Hedgehog信号转导系统是NBCCS的重要信号传导通路，包括SHH、PTCH1、PTCH2、SMO、HIP及GLI家族。PTCH基因编码PTC蛋白。PTC蛋白为SHH的受体。正常情况下，SMO与PTC结合为无活性复合体。当SHH与PTC结合后，SMO与PTC复合体构型发生改变，SMO单独游离出而对下游转录因子GLI有正向调节作用，调节下游靶基因的转录。正常的PTCH基因可抑制SMO的活性从而抑制此信号通路向下游基因的信号传递。PTCH1或PTCH2基因突变并与SMO结合而持续激活hedgehog信号通路，促进了NBCCS的发展，引起一系列发育异常和肿瘤发生[8、9]。进行PTCH基因突变筛查可助于本病的诊断。PTCH基因突变在50%NBCCS患者中检测到，可作为一级诊断标准[10]。

图2

图 3 （HE 20×10）

2.2 诊断及鉴别诊断 临床诊断主要依赖诊断标准，PTCH基因检测可证实诊断。NBCCS诊断标准[11、12]为一级诊断标准，具体如下：① ≥2个基底细胞癌或1处发生在30岁之前，≥10个基底细胞痣或1处已存在20年以上；② 组织病理确诊的KCOT；③ ≥3个掌跖的坑状凹陷；④ 颅内多发异常钙化；⑤ 家族中第一级血亲为NBCCS。二级诊断标准：① 巨头畸形：枕额周长增大超过97%，额骨膨出；② 先天畸形，如唇腭裂、多或并指（趾）畸形、中重度的眶距增宽；③ 先天性骨骼发育异常；④ 脑髓母细胞瘤；⑤ 心脏或卵巢纤维瘤；⑥ 肠系膜囊肿。若符合2个一级诊断标准或符合1个一级诊断标准和2个二级诊断标准，则可诊断为NBCCS。本例患者符合一级标准中的①、②、④条及二级标准中的②、③条，故确诊为NBCCS。

本病临床特征繁多，为预防误诊漏诊，需明确鉴别诊断。皮损病理检查是“金标准”。BCC常与恶性黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、脂溢性角化病等鉴别[13]。KCOT与成釉细胞瘤在影像上相似，病理可鉴别。与罕见综合征鉴别：① 副肿瘤性肢端角化症，好发中年，伴潜在肿瘤的肢端银屑病样皮损、基底细胞癌、稀毛、毛囊性皮肤萎缩、少汗；② 皮脂腺瘤伴内脏肿瘤综合征，常染色体显性遗传，好发中年男性，伴皮脂腺瘤、角化棘皮瘤、皮肤癌、结肠癌、十二指肠癌、子宫内膜癌等；③ 多发性丘疹性毛发上皮瘤，常染色体显性遗传，女性多见，好发面部鼻唇沟，呈光滑质硬结节。

2.3 治疗及预防 NBCCS涉及多个器官系统，治疗需多学科综合管理，定期复查CT、MRI等明确病变进展情况。NBCCS并不会明显改变患者预期寿命，若伴发脑髓母细胞瘤等恶性肿瘤则增加患者病死率。长期呈静止状态的基底细胞痣，一般不做特殊处理，应积极防晒，可用激光消融、光动力疗法、氟尿嘧啶及咪喹莫特药物治疗；若出现局部侵袭现象，应及时行根治手术。口服维A酸可对新发BCC起预防作用。口服vismodegib是抑制Hedgehog信号通路的药剂，使BCC减少了20倍[14]，国内尚未用于临床。KCOT可根据病变具体情况采取刮除术或根治术，并联合电灼、化学腐蚀剂或冷冻疗法、自体骨移植来处理骨创，降低复发率。NBCCS应强制性进行遗传咨询，通过羊膜穿刺术或绒毛取样获得胎儿DNA进行产前诊断，减少患儿出生率。