丁苯酞软胶囊联合注射用鼠神经生长因子治疗急性脑梗死的临床疗效

急性脑梗死(ACI)是临床常见的脑血管疾病之一[1]。临床主要表现为头晕头痛、眩晕恶心、运动性和(或)感觉性失语、半身不遂(单个肢体或一侧肢体)，甚至昏迷[2]。目前临床上多通过防治性脑缺血再灌注、抑制神经细胞凋亡、减少神经细胞损伤、干预血管活性物质和(或)神经递质表达等方面达到治疗的目的[3]。近年来，随着医疗技术的提高，临床上对ACI发病机制的研究不断深入，发现脑缺血后神经功能障碍是导致ACI病人后遗症的主要原因，同时也是治疗ACI的难点[4]。因此，选择安全、有效措施促进脑梗死病人神经功能恢复至关重要。鼠神经生长因子是一种生物活性蛋白，是神经保护剂、神经营养剂，可有效促进外周及中枢神经元存活、生长、发育、分化及再生，在治疗神经损伤修复方面效果较佳[5]。本研究采用注射用鼠神经生长因子联合丁苯酞软胶囊对ACI病人进行治疗，观察显示联合用药组治疗后各临床指标疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月—2018年5月于我院就诊的ACI病人70例。采用随机数字表法将病人分为对照组与观察组。对照组35例，男21例，女14例；年龄41～70(57.5±8.6)岁；发病开始至入院时间1～18(8.6±5.3)h。观察组35例，男19例，女16例；年龄39～68(55.9±7.6)岁；发病开始至入院时间1～22(9.3±5.7)h。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核并批准。所有参与本研究的病人和(或)其家属对研究内容全部知情同意，并签署同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 所有病人均符合《2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[6]中关于ACI的诊断标准；经脑部CT或核磁共振(MRI)检查并确诊；发病开始至入院时间<1 d；治疗期间依从性良好。

1.2.2 排除标准 出血性脑血管病病人；复发缺血性脑梗死病人；入院前曾使用溶栓及纤溶药物者；近3 d服用抗凝、抗血小板药物者；对本次研究药物过敏者；严重心、肝、肾功能不全者；伴有癫痫、精神类疾病者。

1.3 治疗方法 两组入院后均给予常规治疗，包括抗血小板聚集、脱水治疗降低颅内压、维持电解质平衡、改善脑循环灌注、控制血压、血糖及营养支持等基础治疗。对照组在基础治疗上给予丁苯酞软胶囊(商品名：恩必普，国药准字H20050299，石药集团恩必普药业有限公司，规格：每粒0.1 g)口服，每次0.2 g，3次/日，连续服用21 d。观察组在对照组的基础上加用注射用鼠神经生长因子[商品名：金路捷，国药准字S20060051，武汉海特生物制药股份有限公司，规格：20μg(≥9 000 AU)/支]治疗，肌肉注射，每次20 μg，1次/日。连续注射21 d。观察组与对照组均在同一天开始服用、注射药品进行治疗。

1.4 观察指标 观察并记录两组治疗前后神经功能和生活自理能力状况变化。神经功能观察指标采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分进行评估，对病人神经功能及肢体活动等8大项11小项进行观察评分，总分0～45分，分数越高代表神经功能恢复越差，病情越严重，反之则代表神经功能恢复良好。生活自理能力观察指标采用美国康复治疗机构常用的Barthel指数(BI)评分进行评估，通过对病人日常生活10个项目的实际情况进行评分，总分0～100分，分数越高表示生活自理能力越强，反之则生活自理能力越差。血清血小板膜P选择素(CD62p)和GPⅡbⅢa(PAC-1)指标水平检测，采用美国BD FACSCalibur流式细胞仪，血样采集取清晨空腹静脉血5 mL，肝素钠抗凝后，3 000 r/min离心10 min后，分离出血清并贮存于低温中待测。检测使用试剂盒采购自武汉默沙克生物科技有限公司，检测操作过程严格遵循试剂盒说明书操作。

密切观察并记录治疗期间发生的不良反应事件，包括头晕头痛、恶心呕吐、肢体乏力及肝肾功能等状况。

1.5 疗效判定标准 参照1995年全国第四届脑血管病学术会议《脑卒中病人临床神经功能缺损程度评分标准(1995)》[7]判定。基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度为0级；显著进步：神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3级；进步：神经功能缺损评分减少18%～45%；无变化：神经功能缺损评分减少 17% 左右；恶化：神经功能缺损评分减少或增多 18% 以上；死亡。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率为97.14%，明显高于对照组的80.00%，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.623，P=0.012)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=5.623，P=0.012。

2.2 两组治疗前后NIHSS、BI评分比较 两组治疗前，NIHSS评分、BI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后，NIHSS评分、BI评分均优于治疗前(P<0.05)；治疗后，观察组NIHSS评分明显低于对照组(t=-4.316，P<0.01)，观察组BI评分明显高于对照组(t=9.625，P<0.01)，观察组总体改善情况优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后NIHSS、BI评分比较(±s) 单位： 分

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后，②P<0.05。

2.3 两组治疗前后血清CD62p、PAC-1水平变化比较 治疗前，两组血清CD62p、PAC-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组血清CD62p、PAC-1指标水平与治疗前比较均明显降低(P<0.05)，且观察组指标水平降低程度优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清 CD62p、PAC-1指标水平变化比较(±s) 单位：mg/L

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.4 两组不良反应情况 治疗期间，观察组出现头晕头痛1例，恶心1例，不良反应发生率为5.71%；对照组出现头晕头痛1例，恶心1例，肢体乏力1例，不良反应发生率为8.57%。两组不良反应率比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗期间两组均未出现肝肾功能异常等状况，已出现的不良反应经对症调整均恢复，此状况未对本次研究造成影响。

3 讨 论

急性脑梗死为中老年群体的常见病、多发病。随着人均寿命的增长，急性脑梗死的发病率也在逐年上升，而且呈年轻化趋势[8]。该病发病机制复杂，多认为是动脉粥样硬化、血液黏稠度增高、血栓性循环受阻等因素造成大脑动脉的狭窄和堵塞，致使脑组织局部供血发生障碍，进而导致该供血区域脑组织缺氧、缺血、坏死，从而引发一系列神经功能障碍症状[9-10]。其高发病率、高死亡率、高致残率的三高特点严重危害人们的生命健康和生活质量，给病人及其家庭带来沉重的负担[11]。

丁苯肽软胶囊的主要成分是消旋-3-正丁基苯酞，与芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的结构相同，为其人工合成的消旋体[12]。该物质具有较好的抗血栓、抗炎作用，可有效改善脑缺血区域血流量及缺血脑组织微循环状况，具有抗自由基氧化、改善神经元、抑制细胞凋亡的功效，同时具有抗癫痫、抗惊厥的作用[13-14]。研究表明，消旋-3-正丁基苯酞对急性脑梗死的治疗具有较高的临床价值[15-17]。丁苯肽软胶囊在急性缺血性脑卒中病人治疗方面，具有很好的安全性、有效性，常被用作临床一线用药。

脑梗死临床治疗的干预路径，即在遏制纤维蛋白原活性水平的同时修复受损神经组织，临床普遍认为，这一全新临床路径在原有治疗的基础上，能够进一步增强疗效，有效改善病人预后情况。鼠神经生长因子作为生物活性蛋白，是一种外源性神经生长因子，是一种新型的神经细胞再生和修复保护剂。主要作用机制为[18]：促进神经元的生长、发育、分化及再生，维持神经元的存活状态；加快再生神经纤维定向生长及功能调节；通过拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性，减少神经细胞损伤并抑制神经元凋亡；保护感觉和交感神经元，促进神经功能恢复；防止脑萎缩，保护中枢神经系统。李玉华[19]研究发现注射用鼠神经生长因子治疗脑梗死可降低神经功能损伤、保护中枢神经，作用与其降低脑梗死病人血清中单核细胞趋化蛋白-1、同型半胱氨酸和S100B的指标水平密切相关。徐艳[20]研究显示，鼠神经生长因子可能通过上调SOCS-3的表达及下调白介素-6(IL-6)的表达，减轻脑水肿及细胞凋亡，从而起到保护神经的作用。本研究结果显示，治疗后观察组在NIHSS评分、BI评分等方面均优于对照组(P<0.05)，且观察组治疗后总有效率高于对照组(P<0.05)，提示鼠神经生长因子治疗急性脑梗死其疗效确切，其作用不但能促进急性脑梗死病人神经系统功能修复，还能促进其认知功能、运动功能的恢复，能明显改善神经功能及肢体运动状态。

研究表明，血小板膜糖蛋白是促使血小板相互作用并让血小板附着于血管壁的关键物质[21]，血管壁附着的血小板增多，久之形成血栓，直接导致急性脑梗死的发生。而急性脑梗死期间血小板膜糖蛋白表达水平或构象会发生改变，其中比较有代表性变化的就是血小板膜糖蛋白纤维蛋白原受体PAC-1和P选择素CD62p[10]。PAC-1和CD62p是检测血小板早期、晚期活化程度的两个重要指标，其可有效反映出急性脑梗死病人不同时期血小板活化状态及病情严重程度[22-23]。本研究结果显示，观察组治疗后PAC-1和CD62p的指标水平明显低于对照组(P<0.05)，提示鼠神经生长因子联合丁苯酞软胶囊治疗急性脑梗死病人可以有效降低活化血小板的活性能力，抑制其活性的表达。