补肾活血汤对慢性心力衰竭病人心功能及细胞因子的影响

周 利，熊 维，陈秋林2，张 婷，李 萍

慢性心力衰竭是心血管疾病的终末期表现和最主要的死因[1]。既往研究证明多种细胞因子在慢性心力衰竭发生、发展的过程中具有重要作用，其中炎性因子介导炎症反应可导致心肌细胞损伤，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可加重左心室负荷，基质金属蛋白酶-2(MMP-2)能降解心肌间质胶原成分直接参与心室重构[2-3]。目前慢性心力衰竭的治疗已逐渐从强心、利尿、扩血管等常规对症治疗转变为修复性的、长期的综合治疗，单纯使用西药治疗的效果有限。慢性心力衰竭在中医学属于 “心水”“喘证”“水肿”及“痰饮”等范畴，中医药辨证治疗慢性心力衰竭具有悠久的历史，其中补肾活血汤具有益肾活血、利水通脉之效，近年来在慢性心力衰竭中的应用逐渐增多[4]。本研究对我院96例慢性心力衰竭病人分别采用不同方式治疗，旨在探究补肾活血汤对慢性心力衰竭病人心功能、炎性因子、AngⅡ及MMP-2影响，为进一步揭示其治疗机制及在慢性心力衰竭病人临床治疗中的应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究经武汉大学中南医院医学伦理委员会审核通过，以2015 年 2月—2018年 7 月心内科收治的96例慢性心力衰竭病人为研究对象，将其随机分为观察组和对照组，每组48例。观察组，男29例，女19例；年龄42～77(58.13±8.42)岁；病程4～15(8.43±1.26)岁；美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级[5]：Ⅱ级21例，Ⅲ级27例；原发疾病：缺血性心脏病 22例，高血压性心脏病16例，扩张型心肌病7例，风湿性心脏病 3例。对照组，男26例，女22例；年龄45～76(57.85±8.64)岁；病程3～13(8.35±1.33)岁； NYHA心功能分级：Ⅱ级23例，Ⅲ级25例；原发疾病：缺血性心脏病20例，高血压性心脏病17例，扩张型心肌病7例，风湿性心脏病 4例。两组病人一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014》中慢性心力衰竭的诊断要求[6]；②符合慢性心力衰竭的中医阳虚水泛证型辨证标准[7]；③病人及家属对研究知情且自愿参与，并签署知情同意书；④既往无心脏手术史，入组前半年内未接受大型外科手术治疗。排除标准：①肝、脑、肾等重要脏器功能障碍者；②自身免疫功能不全(如骨髓发育不良、艾滋病病人)及存在严重感染性疾病者；③对研究所使用药物不耐受者；④合并严重心律失常、急性心肌炎、心源性休克及急性心肌梗死者[8]。

1.3 治疗方法 两组均进食低盐低脂食物，严格戒烟禁酒，规律作息，并进行适宜运动[9]。对照组根据病情合理使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、洋地黄类正性肌力药及醛固酮受体拮抗剂等常规西药治疗，治疗过程中依据病人的心率、血压、电解质等指标及不良反应对药物剂量进行调整。观察组在对照组基础上加用补肾活血汤，方剂组成：制附子、大枣各10 g，赤芍、补骨脂、黄芪、党参及葶苈子各15 g，熟地黄、丹参及山茱萸各20 g。用水煎服，浓煎剂，分早晚温服，1剂/日[10]。

1.4 观察指标 治疗前后采集两组病人的清晨空腹静脉血6 mL，将血液标本离心处理后取上清液进行血清指标检测。

1.4.1 心功能 治疗前后通过心脏彩超(Philips iE33心脏彩超诊断仪)检测两组病人左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)等指标。

1.4.2 炎性因子 检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)的含量，试剂盒购自生工生物工程(上海)股份有限公司，严格按照说明书进行操作。

1.4.3 MMP-2、AngⅡ水平及脑钠肽(BNP) 通过酶谱法检测血清MMP-2含量，试剂盒由上海杰美基因医药科技有限公司提供；通过化学发光法检测血清AngⅡ水平，试剂盒购自博奥赛斯(天津)生物科技有限公司；通过双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清BNP含量，试剂盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供。

1.5 中医证候疗效评定标准 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》评定。显效：临床症状均消失或者明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状有所改善，证候积分减少≥30%～<70%；无效：临床症状无改善甚至加重，证候积分减少<30%[11]。

2 结 果

2.1 两组中医证候疗效比较 观察组总有效率为95.83%，对照组总有效率为81.25%，观察组总有效率高于对照组(χ2=5.03，P=0.02)。详见表1。

表1 两组中医证候疗效比较 单位：例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=5.03，P=0.02。

2.2 两组心功能指标比较 两组治疗前心功能指标LVESD、LVEDD和LVEF比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组LVESD、LVEDD均较治疗前降低，观察组LVEF升高，且观察组LVESD、LVEDD水平均低于对照组，但LVEF高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标比较(±s)

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.3 两组炎性因子比较 两组治疗前TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组TNF-α、IL-6水平均降低，且观察组TNF-α、IL-6水平均低于对照组 (P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后TNF-α、IL-6水平变化比较(±s)

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.4 两组MMP-2、AngⅡ、BNP水平比较 两组治疗前MMP-2、AngⅡ及BNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组MMP-2、AngⅡ及BNP水平均降低，且观察组MMP-2、AngⅡ及BNP水平均低于对照组 (P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后MMP-2、AngⅡ及BNP水平比较(±s)

与本组治疗前比较，①P<0.05。

3 讨 论

慢性心力衰竭是高血压、冠心病等心血管系统疾病发展到危重阶段的一种综合征，主要表现为心肌收缩力下降、血管阻力增加、心脏负荷加重所致的射血能力受损及循环缺血[12]。随着我国人口老龄化进程的加快及饮食结构的改变，慢性心力衰竭的患病率及复发均呈上升趋势，具有预后差、死亡率高的特点，病人 5 年存活率和癌症病人接近[13]。随着对慢性心力衰竭病理机制及治疗研究的不断深化，中医药在临床上与西药联用表现出良好的疗效。本研究中对照组病人采用常规西药治疗，观察组病人在常规西药的基础上加用补肾活血汤，结果显示，治疗后观察组总有效率为95.83%，对照组总有效率为81.25%，观察组总有效率高于对照组。对照组根据病人病情给予利尿剂、洋地黄类正性肌力药、ACEI、ARB及醛固酮受体拮抗剂等常规西药对症治疗，通过降低病人血容量、舒张血管以及提高心肌收缩力治疗慢性心力衰竭。

中医学认为慢性心力衰竭的病机是气虚血瘀、阳虚水泛，并认为气、血、水三者互相胶结在慢性心力衰竭的发生发展中具有重要意义[14]。补肾活血汤方中包含数十味中药，如熟地黄、山茱萸、补骨脂及制附子具有补火助阳、补益肝肾之效；党参、黄芪、大枣补中益气；丹参、赤芍散瘀活血；葶苈子利水消肿。诸药合用，补而不滞，温而不燥，在中医学整体理论的指导下发挥补肾活血、散瘀利水之效，有效减轻了病人头晕头痛、心悸胸闷、气短乏力、舌唇暗有瘀斑及脉沉涩等中医证候[15-16]。

张蕾等[17]研究发现慢性心力衰竭病人血清TNF-α、IL-6水平高于健康对照组，且随着NYHA分级提高，TNF-α、IL-6水平也明显升高，提示炎症细胞因子是反映慢性心力衰竭病情严重程度的重要指标。IL-6与其特异性受体结合可激活心肌细胞内信号转导受体复合物，导致负性肌力及细胞毒性，而TNF-α的表达上调可刺激氧化酶活性进而介导氧化应激，使心肌细胞肥大和纤维化进而发生功能障碍，最终发展成为心力衰竭[18]。 本研究结果显示，治疗后两组病人TNF-α、IL-6水平均降低，且观察组TNF-α、IL-6水平低于对照组。常规西药治疗通过扩张血管，提高心肌收缩力，可有效降低心脏负荷，改善心肌组织血氧供应，以减少心肌细胞损伤及机体缺氧导致的炎性因子爆发。现代药理学研究表明，熟地黄、山茱萸、制附子等补肾药可有效提高心肌收缩力；丹参、党参可阻止血小板聚集与黏附并阻止纤维细胞生成；黄芪可清除代谢产物，增加心肌细胞缺氧耐受力[15-16]。补肾活血汤的使用可进一步加强病人心肌血液供应，减少心肌损伤释放致炎物质，缓解慢性炎症反应。

慢性心力衰竭病人肾素-血管紧张素系统被激活，AngⅡ水平升高导致左心室负荷过重，可引起血管平滑肌和心肌间质细胞增生，导致心室重构[19-20]。BNP是一种多肽类心脏神经激素，具有利钠、排水和血管扩张作用，可由心肌损伤、心室负荷过重等因素刺激分泌，心肌细胞损伤后大量入血，在多种心血管疾病的诊断及疗效判断中均有良好应用[6]。基质金属蛋白酶对细胞基质有广泛的降解作用，其中MMP-2属明胶酶，能降解心肌间质胶原成分，导致心脏病理性重建及顺应性下降。治疗后，两组MMP-2、AngⅡ及BNP水平均降低，说明两组病人心脏重建受到抑制，心脏损伤得到修复。本研究还发现观察组MMP-2、AngⅡ及BNP水平均低于对照组，观察组细胞因子的改善更为显著，推测可能原因为：①观察组炎性因子含量降低，心脏氧化应激损伤及炎症免疫损伤降低；②补肾活血汤可进一步增加心肌肌力、降低血容量，进而减轻心脏负荷，缓解心肌病理重建。本研究进一步对两组病人心功能进行检测，发现治疗后较本组治疗前比较观察组LVESD、LVEDD降低， LVEF升高，且观察组LVESD、LVEDD均低于对照组， LVEF高于对照组，两组治疗后心功能均有所恢复，且观察组心功能恢复效果更好，表明补肾活血汤可进一步减轻病人心脏损伤，抑制心脏病理性增生，提高心脏供血能力。

在常规西药治疗基础上，加用补肾活血汤治疗慢性心力衰竭效果较好，可有效减轻病人心脏损伤及炎症反应，提高心功能，改善临床证候。