泻肺利水合剂干预慢性缺血性心力衰竭气虚水停证的随机、单盲、安慰剂对照研究

庄 园1，刘红旭，佟 彤，来晓磊，尚菊菊

《中国心血管病报告2018》[1]指出中国心血管病患病率处于持续上升阶段，2016年心血管病死亡率仍居首位。近些年，缺血性心脏病发病率逐年上升，慢性缺血性心脏病已经上升为我国心力衰竭的首位致死因素，其5年病死率高达50%～84%，随着年龄增高，缺血性心脏病的患病率显著上升，在45～94岁年龄段人群，平均年龄增加10岁，其发病概率上升一倍，影响病人生活质量，给家庭及社会造成了严重的经济负担，成为心血管病领域的重要公共卫生问题。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是因心肌缺血、高动力负荷、心肌病等原因引起心肌损伤，造成心脏结构及功能产生改变，进一步导致心脏泵血或充盈功能降低的一组临床综合征，临床上预后较差，是众多心血管疾病发展的终末阶段[2]。国家级名老中医、首都国医名师许心如教授根据多年临床经验，提出气虚水停是贯穿CHF各阶段的核心病机，并首创泻肺利水法组方益气泻肺利水合剂治疗CHF[3]。泻肺利水合剂已在临床广泛应用，具有较好的临床疗效，目前针对缺血性心力衰竭临床试验尚少，本研究以泻肺利水合剂为主方，探讨其对慢性缺血性心力衰竭病人的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 病例来源 入选2017年1月—2018年9月于首都医科大学附属北京中医医院心血管科的住院病人72例，并经北京中医医院伦理委员会批准(伦理批号：2016BL-016-02)，均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 缺血性心脏病诊断标准 参照《内科学》[4]具有胸闷胸痛等临床表现或心脏缺血证据，且符合下列标准任意一条：①冠状动脉造影或冠状动脉血管造影(CTA)提示冠状动脉狭窄>50%；②经皮冠状动脉介入治疗和/或冠状动脉旁路术治疗；③有陈旧性心肌梗死病史。

1.2.2 CHF诊断标准 参照中华医学会心血管病学分会《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[5]，根据纽约心脏协会心功能分级(New York Heart Association，NYHA)进行CHF分级。

1.2.3 中医诊断及辨证标准 诊断参考《中医内科学》[6]，中医证候诊断及辨证标准参照《中医临床诊疗术语(疾病部分、证候部分、治法部分)》[7](中华人民共和国国家标准GB/T16751.2-1997)。

1.3 纳入标准 ①符合缺血性心脏病诊断标准；②符合CHF西医诊断及中医诊断辨证标准；③NYHA分级Ⅱ级、Ⅲ级的病人；④符合下述一项即可：左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%；左室舒张末内径(left ventricular end diastole，LVED)男性≥55mm，女性≥50mm；N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)>450 pg/mL(年龄<50岁)、NT-proBNP>900pg/mL(50岁≤年龄≤75岁)或NT-proBNP>1 800 pg/mL(年龄>75岁)；⑤年龄18～85岁；⑥病人和/或家属愿意参加本试验，并同意签署知情同意书；⑦治疗前1个月应未服中药汤剂及中成药，正常饮食，无酗酒。

1.4 排除标准 ①严重肝肾功能障碍导致心力衰竭者(肝酶大于正常值3倍，血肌酐>221 μmol/L)；②严重消耗状态或恶性肿瘤等病人；③妊娠期、哺乳期妇女或有妊娠计划者；④对试验药物可疑或明确过敏；⑤近3个月内参加其他临床研究者；⑥合并严重疾病，如急性心肌梗死、心源性休克、严重室性心律失常、非缺血性心脏病、缩窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞等。

1.5 剔除标准 ①凡在入组后发现不符合试验方案者；②依从性较差，不按方案服药的病人；③试验期间更改或加用其他药物，有可能影响本研究结果者。

1.6 脱落标准 因下述任一原因未完成临床方案的入组病例应视为脱落：①研究者劝其退出(依从性差；出现严重的合并症或并发症；严重不良反应)；②受试者自行退出(病人个人意愿变化等)；③失访。

1.7 终止试验标准 试验终止是指临床试验尚未按计划结束，中途停止全部试验。试验终止的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的损失，符合下述任意一条即终止试验：①试验中发生严重安全性问题；②有证据证明试验用药物无效，不具有临床价值，应终止试验，避免延误受试者的有效治疗，同时避免不必要的经济损失；③因故无法保证试验受试者安全；④在试验中发现该方案有重大失误，难以评价药物效应，或者该方案在实施中发生了重大偏差，再继续下去难以评价药物疗效。

1.8 随机分组方法 将符合入组标准的病人按随机数字表法分为治疗组和对照组。采用SAS 8.1Proc Plan程序给定种子数，按治疗组∶对照组=1∶1的比例生成随机数字表，由随机数字表产生治疗组和对照组的分组代码，研究者按顺序号依次纳入受试者，根据分组代码决定受试者分别进入不同的分组。

1.9 盲法的实施 本研究采用单盲法，试验药和对照药剂型、颜色、味道方面相同，为保证受试者不知道自己是在试验组还是对照组，容纳器具为统一的玻璃瓶，使受试者始终处于盲态。临床试验结束后，由专门录入人员完成数据录入并锁定数据，将统计数据交由独立的统计人员进行统计分析，整理统计分析报告，待完成统计分析后得出临床研究报告。

1.10 样本量估算 本研究为探索性研究，因之前无相关临床研究，选取样本量为120例，按1∶1分组进行临床观察，并按照20%脱落率进行估计，拟纳入病例72例，其中对照组36例，治疗组36例。

1.11 干预方法 所有病人依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[5]及《冠心病合理用药指南》[8]进行规范化治疗，包括利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂、抗血小板聚集及他汀类等药物。

治疗组在基础治疗上加用泻肺利水合剂，组方：黄芪30 g，太子参30 g，葶苈子30 g，桑白皮30 g，云苓皮30 g，防己6 g，车前子30 g，水红花子15 g，赤芍10 g，五加皮6 g。每日2次，每次100 mL，连续口服(14±2)d。对照组予低剂量泻肺利水合剂(药味与治疗组相同，每味药用量为1 g)，每日2次，每次100 mL，连续口服(14±2)d。

1.12 观察指标

1.12.1 NT-proBNP 于入组24 h内、疗程结束后分别抽取入组病人晨起空腹外周静脉全血5 mL，NT-proBNP测试仪器选用Cobas h 232(05533643190)，检测方法为酶联免疫吸附法，具体操作严格按试剂盒说明书进行。

1.12.2 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[9](2002年版)，选取心悸、气短、疲倦乏力、面肢浮肿、自汗、盗汗、胸闷、口干、气喘、咳嗽、咯痰、尿少、畏寒肢冷、烦躁不安、腹胀共15个症状进行评分，无计1分，轻度计2分，中度计3分，重度计4分。

1.12.3 心功能指标检测 受试者入组24 h内、疗程结束后由我科固定的、经技术培训的专业超声科医师采集两组受试者超声心动图信息。超声心动图测量仪器选用常规M型、二维及多普勒超声心动图机(PHILIPS IE33)，测定LVED，采用辛普森法测量LVEF。

2 结 果

2.1 病人纳入情况及基线资料 本研究共计纳入首都医科大学附属北京中医医院符合纳入标准的住院病人76例，脱落4例，治疗组38例，对照组34 例，无剔除、脱落、中止试验病人。治疗组年龄(68.00±9.90)岁，男占47.37%；对照组年龄(71.15±10.20)岁，男占47.06%。两组人口学特征、测量指标、药物应用、生化指标等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组基线情况比较(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 血浆NT-proBNP比较 治疗组与对照组治疗前NT-proBNP水平比较，差异无有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。组内NT-proBNP水平比较，治疗后治疗组、对照组NT-proBNP水平均低于治疗前水平，差异均具有统计学意义(P<0.05)；组间比较，治疗组治疗后NT-proBNP降幅高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。统计学方法应用非参数检验。详见表2。

表2 两组治疗前后NT-proBNP比较(±s)

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05。

2.3 中医疗效指标

2.3.1 中医证候积分 治疗组与对照组治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。组内中医证候积分比较，治疗组、对照组治疗后中医证候积分均低于治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05)；组间比较，治疗组治疗后中医证候积分低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。统计学方法应用非参数检验。详见表3。

表3 两组治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位：分

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.3.2 中医症状积分比较 统计学方法均采用非参数检验方法。两组病人入组时心悸、气短、疲倦乏力、面肢浮肿、自汗、盗汗、胸闷、口干、气喘、咳嗽、咯痰、尿少、畏寒肢冷、烦躁不安、腹胀共15个症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。组内比较，治疗组、对照组治疗后心悸、气短、疲倦乏力、面肢浮肿、自汗、盗汗、胸闷、口干、气喘、咳嗽、咯痰、尿少、畏寒肢冷、烦躁不安、腹胀共15个症状积分均低于治疗前水平，差异具有统计学意义(P<0.05)。组间比较：治疗组治疗后心悸、盗汗、面肢浮肿、口干、气喘、咳嗽、尿少、畏寒肢冷症状积分低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后中医症状积分比较(±s) 单位： 分

(续表)

症状组别 例数治疗前治疗后差值P咳嗽治疗组382.37±0.881.66±0.63①0.63±0.750.007对照组342.06±0.811.32±0.470.74±0.900.009咳痰治疗组382.29±0.871.47±0.560.84±0.820.006对照组342.44±0.791.21±0.411.24±0.860.036尿少治疗组382.37±1.021.24±0.49①0.89±0.650.016对照组342.18±0.671.65±0.600.53±0.610.042畏寒肢冷治疗组381.97±0.881.16±0.44①0.32±0.640.015对照组341.80±0.411.74±0.450.06±0.240.157烦躁不安治疗组381.53±0.601.08±0.360.32±0.470.028对照组341.56±0.701.21±0.410.35±0.600.003腹胀治疗组381.55±0.600.97±0.280.58±0.640.003对照组341.47±0.710.97±0.300.50±0.750.012

与对照组治疗后比较，①P<0.05。

2.4 心功能评价指标 治疗组与对照组治疗前LVED比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。组内LVED比较，治疗组、对照组治疗后LVED均低于治疗前水平，差异具有统计学意义(P<0.05)；组间比较，治疗组治疗后LVED低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组与对照组治疗前LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；组内比较，治疗组、对照组治疗后LVEF均高于治疗前水平，差异具有统计学意义(P<0.05)；组间比较，治疗组治疗后LVEF高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后心脏超声指标比较(±s)

2.5 安全性评价 72例病人服药期间安全性疗效评价1级，无不良反应。治疗前后一般体格检查心率、血压、体温、呼吸频率未见明显异常。治疗前后病人肝肾功指标未见明显异常。

3 讨 论

历代中医古籍中并无“心力衰竭”一词的记载，但对其临床表现、病因病机及治疗方法早有论述。如《金匮要略·水气病脉证》曰：“心水者，其人身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”，言明其病为“水”，其位在“心”，认为肿系“心水”。许心如教授根据多年临床经验，提出气虚水停是CHF首要的病机[10]。心肺同居上焦，联系密切，心气受损，经脉不畅，故肺脏受损，使水液代谢异常，水饮阻肺，肺气上逆则咳喘，劳则耗气，动则心悸喘憋，故益气泻肺利水为CHF治法之核心[11]。泻肺利水合剂已应用于临床治疗CHF多年，已有临床试验提示泻肺利水合剂能够有效改善CHF病人的临床症状，提高生活质量，改善预后[12-13]。基础实验显示泻肺利水合剂可以减轻内质网应激、减少细胞凋亡、改善病人代谢组学产物，揭示泻肺利水合剂治疗CHF可能的疗效机制[14-17]。但临床观察针对各种原因引起的CHF临床研究较少，本研究探讨泻肺利水合剂在缺血性心脏病引起慢性心力衰竭的治疗作用。

本研究选用NT-proBNP作为观察指标。相关研究表明NT-proBNP是B型钠尿肽前体分裂后没有活性的末端片段，NT-proBNP能反映BNP通路激活，相对于脑钠肽(BNP)，其在临床可以被准确测量，其具有半衰期长、性质稳定的特点，在临床中广泛应用，是目前临床上心力衰竭的诊断标准之一，其表达可在一定程度反映CHF病人左室重构[18]，在指导心力衰竭的诊断和预后判断中具有重要的临床意义[19-22]。本研究中治疗组NT-proBNP下降幅度高于对照组，提示泻肺利水合剂在CHF规范化治疗的基础上可降低NT-proBNP水平，同时，本研究还显示治疗组中医证候及症状积分下降优于对照组，提示泻肺利水合剂可以在规范化治疗的基础上进一步改善病人的临床症状。两组均可降低LVED，提高LVEF，但组间疗效差异无统计学意义，考虑可能与病人年龄基线高、心脏器质性改变难恢复性、临床观察周期短以及样本量较少有关。中医在辨证论治上的优势使临床症状改善更加显著。本研究选取气虚水停证CHF病人，治法为益气泻肺利水，方选泻肺利水合剂，方中黄芪补益元气，扶正固本，该药补而不滞，兼有行湿之功；太子参补肺脾之气；桑白皮、葶苈子、车前子泻肺行水，除胸中痰饮，化痰平喘利水；赤芍、水红花子活血利水以通血脉；甘草调和诸药，诸药合用共奏益气泻肺利水之效。方中祛邪与扶正兼顾，补充心肺之气，上焦气机调达，心神得养，血脉畅通则心悸症状改善；肺气宣降恢复，水道通调，则气喘改善；阴津分布更加平衡，口干症状改善；体内阳气得到进一步恢复，水湿得化，则面肢浮肿、尿少等症状改善。

本研究结果显示，泻肺利水合剂可以降低CHF病人血清NT-proBNP水平，改善中医证候评分及心功能。在规范化治疗基础上，降低慢性缺血性心力衰竭气虚水停证病人NT-proBNP，改善临床症状，应用安全，具有改善预后及提高生活质量的潜在研究价值。