液氮冷冻联合光动力疗法治疗儿童尖锐湿疣疗效观察

罗杰夫，谭 杨，丁 雯，贺 洋，成琼辉，雷 霞

尖锐湿疣(condyloma acuminatum，CA) 又称生殖器疣（genital warts），是由人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染引起生殖器及肛门部位的皮肤或黏膜损害的增生性疾病。CA 是我国发病率位第3 的性传播疾病，近年来儿童尖锐湿疣患者也日益增多。该病传染性较强，复发率高，对患者心身造成严重影响。传统治疗方法主要有激光、电灼、微波、冷冻等，因儿童的生理特点及配合度差等因素的影响导致传统治疗方法在儿童尖锐湿疣的治疗上不甚理想[1]。光动力疗法 ( photodynamic therapy，PDT) 近年来被证实为一种治疗尖锐湿疣安全、有效、复发率低的方法，特别是对亚临床和潜在感染有效[2]。本研究采用液氮冷冻联合PDT 治疗儿童尖锐湿疣，取得满意疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料2013 年1 月—2018 年10 月来陆军军医大学大坪医院皮肤科门诊就诊的儿童CA 患者 23 例为研究对象。纳入标准：①经临床诊断为CA，醋酸白试验阳性；②年龄＜15 岁，③家长了解治疗的疗效和风险，同意治疗。排除标准：①有严重的内科疾病或者免疫缺陷的患儿；②有光敏或者光敏剂过敏病史。入选的23 例患儿男10 例，女13 例，年龄2 个月～15岁，平均年龄6.3 岁，病程 1 周～ 2 年，平均病程3.3个月。有18 例患儿曾接受过激光、冷冻、外用药等治疗，术后均复发，所有患儿均未接受过PDT 治疗。病变部位：外阴9 例，肛周7 例，外阴并肛周7 例。

1.2 试剂与仪器 液氮（重庆牧园液氮经营部）。5-氨基酮戊酸外用散（上海复旦张江生物医药股份有限公司），规格每瓶118 mg，避光保存。光源发生器为LED-IB 治疗仪（武汉亚格光电技术服务有限公司）。

1.3 方法

首先液氮冷冻肉眼可见疣体，每10天1次，共1～3次，待疣体全部消退，皮肤伤口基本愈合，然后进行PDT。PDT 治疗每10 天1 次，外阴每3 次为1 个疗程，肛周和尿道口每5 次为1 个疗程。治疗时将1 支5-氨基酮戊酸外用散溶于0.5 ml 保湿凝胶中配制成20%5-氨基酮戊酸凝胶，每支5-氨基酮戊酸的治疗直径为2 cm 圆形区域病灶。用灭菌生理盐水清洗患处，皮肤干燥后用棉签刮取凝胶，均匀涂抹于皮损处，确保覆盖以疣体为中心半径1 cm 范围。用保鲜膜封包固定，避光封包3 h 后，揭开封包膜，暴露患处。用PDT 仪照射，照射波长为（633±10）nm，照射20 min，能量密度80 J/cm2。每次治疗结束后，隔10 d 随诊1次。治疗过程中，通过温和的语言和动作，给患儿玩具等方法舒缓患儿紧张情绪，采用手持风扇吹冷风和进行分段治疗减轻患儿疼痛。

1.4 疗效判断标准

1 个疗程治疗后随访6 个月。治愈：疣体完全消失，末次治疗后6 个月内无复发，醋酸白试验阴性；复发：末次治疗后随访6 个月内发现新疣体；治愈率=治愈患儿例数/患儿总例数×100%；复发率 = 复发患儿例数/患儿总例数×100%。

2 结果

2.1 临床疗效

经过1 个疗程PDT 治疗后，23 例患儿中21 例痊愈，2 例复发，治愈率91.30%，复发率8.70%。患儿治疗前后临床表现见图1。

2.2 不良反应

所有患儿在接受PDT 过程中均出现灼热、肿胀和轻中度疼痛感，根据患儿情况，部分给予了复方黄柏洗剂稀释液湿敷。17 例患儿在治疗后约1 周内症状缓解消失。21 例患儿原病灶周围皮肤出现色素沉着，在治疗结束后的随访中色素沉着逐渐减退。

2.3 随访

所有患儿在末次治疗后，每2 周进行1 次随访，至少随访6 个月。在随访的过程中，2 例患儿分别在末次治疗后第6 周和第8 周复发，复发率为8.70%。复发的患儿再次接受了1 次液氮冷冻及2 次PDT，并服用脾氨肽口服液等调节免疫功能药物后，再次随访6 个月未再复发。

图1 液氮冷冻联合光动力疗法治疗尖锐湿疣患儿前后临床表现

3 讨论

CA 是由HPV 感染所致，一般情况下HPV 感染有3 种结局：①在机体免疫功能足够强时，形成一过性感染；②在免疫功能略低下时，机体不能及时清除感染HPV 的表皮细胞时，即潜伏感染、亚临床感染；③在免疫功能明显不足时，出现CA 疣体，表现为显性感染[3,4]。CA 复发率很高，不仅因为显性感染时，疣体中HPV 可通过表皮上的裂隙继续再感染周围正常皮肤、黏膜，还由于传统方法如激光、冰冻和药物腐蚀等均只能清除肉眼可见的疣体，对于HPV 潜伏感染、亚临床感染的疗效有限[3,5]。

PDT 治疗CA 的原理是在外用光敏剂后，光敏剂选择性在被HPV 病毒感染、过度增殖的角质形成细胞富集，在红光照射后，形成单线态氧，能有效地清除HPV 感染的细胞和HPV。所以，PDT 对HPV 潜伏感染、亚临床感染均有效，使CA 复发率降低到10%左右[1,2,6]。目前研究表明PDT 受光敏剂渗透力和光源穿透力等因素影响，治疗深度在6 mm 以内，因此单纯的PDT 对较大、较厚、表面粗糙的疣体治疗效果不甚理想[7,8]。先用液氮冷冻处理肉眼可见的较大疣体后再行PDT，能取得1+1 ＞2 的效果。

临床上，CA 主要发生在性活跃的成人中，儿童少见。但近年来国内外报道显示儿童CA 有增多的趋势。国外有报道称性侵害是儿童感染CA的重要原因[9]。本次观察中，患儿及家长均否认有性侵害病史，患儿家属均否认有CA 感染史。其他感染途径可能与以下有关：婴儿的CA 可以通过患儿母亲生产时传染，也可以通过与HPV 携带者共用毛巾、澡盆等日常接触感染，或者通过成人患者的搂抱等造成手和外生殖器间的HPV 传播。有学者认为儿童CA（尤其是＜4 岁）主要因与携带HPV 的家人非性密切接触引起[10]。

既往对儿童CA，主要采用单纯激光、冰冻等传统治疗，这些治疗方法只能清除肉眼可见的疣体，容易导致CA 的复发，加重患儿及家属的痛苦。也因为多次反复治疗或治疗操作掌握欠佳引起患处形成溃疡、瘢痕，儿童的生理特性尤其是阴道口处CA 因这些不良反应最终遗留局部功能障碍。而PDT 具有选择性，对正常的皮肤细胞伤害很小。

儿童CA 患病率低。在本研究中，总例数较少，且大多数患儿（78.26%）已接受过冷冻或激光等传统治疗，反复复发才来我院治疗。从患者受益考虑，本研究未采取将单一冷冻治疗作为对照组，后续也可继续收集病例，扩大样本量进行双盲对照临床试验。既往有文献表明，单一冷冻或者激光治疗复发率很高，约为50%～80%[11]。在本次研究中采用液氮冷冻联合PDT，复发率仅为8.70%，无明显不良反应，且未见瘢痕形成及功能障碍，可很好地弥补传统方法的不足。总之，液氮冷冻联合PDT 因简单、有效、创伤小、复发率低，是治疗儿童CA 的一个有效方法。