以面部痤疮为首诊表现的SAPHO综合征并文献复习

2020-07-16 05:02王效影姚雅娟敖俊红
实用皮肤病学杂志 2020年3期
关键词:生物制剂拮抗剂痤疮

祝 贺,王效影,姚雅娟,敖俊红

1 临床资料

患者,男,16 岁。因面部暴发性丘疹2 个月伴发热2 周、臀部及四肢关节痛3 d,于2019 年9 月30 日就诊。2 个月前,患者无明显诱因面部出现大量炎症性丘疹及结节,迅速增多,于外院按痤疮给予外用复方多粘菌素B 软膏,疗效欠佳。2 周前,患者无诱因出现持续性低热(平均37.6℃),无畏寒、呼吸道症状、口腔溃疡、腹痛、腹泻等。当地医院在诊断不明确的情况下给予头孢类抗生素治疗7 d(具体药物与剂量不详),体温恢复正常,但复查血白细胞仍持续升高,抗生素调整为青霉素类(具体药物与剂量不详)治疗2 d 后,白细胞计数无变化。3 d 前,患者双侧臀部、左踝关节外侧及左胫骨远端伸侧出现持续性疼痛,影响活动,无夜间及晨起痛规律,活动后疼痛无缓解。患者既往体健,发病前无上呼吸道感染症状。系头胎足月顺产,父母健康,非近亲结婚。家族中无类似疾病者。否认传染病接触史及家族遗传病史。系统查体:发育正常,营养良好,双肺呼吸音清。四肢关节无红肿,肌张力正常、肌腱反射正常,骶髂关节压痛、双侧“4”字试验阳性,指地距、枕墙距不能配合,脊柱无叩击痛,棘突无明显压痛。皮肤科情况:额部、颞部面颊部及颌部对称性分布大量暗红色丘疹、结节,部分融合,丘疹顶部有脓疱,部分皮损表面破溃、结褐色痂皮(图1);口腔黏膜及掌跖均无明显异常。实验室及辅助检查:血常规中白细胞计数19.99×109/L[正常值(4 ~10)×109/L],中性粒细胞百分比86.0%(50.0%~70.0%),中性粒细胞绝对值17.21×109/L[(2.0 ~2.8)×109/L],红细胞沉降率(ESR)37 mm/h(0~15 mm/h),C反应蛋白(CRP)59.56 mg/L(0 ~10 mg/L),抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体22.3 RU/m(l0 ~22 RU/ml),降钙素原(PCT)<0.072 ng/ml;肝肾功能、肌酸激酶、肌红蛋白、自身抗体、抗链球菌溶血素“O”试验、类风湿因子(RF)、补体、传染性指标、尿常规等均正常。新型隐球菌抗原、巨细胞病毒DNA、EB 病毒DNA、布鲁氏杆菌凝集试验、肥达外斐反应试验、结核菌素试验(PPD)、结核杆菌抗体三项试验均阴性。胸部及骶髂关节计算机断层扫描(CT)示:双肺散在淡片影,右肺尖小磨玻璃结节,左侧第6、7 后肋局部骨质形态欠规整;双侧骶髂关节虫蚀样改变,软组织水肿(图2a)。骶髂关节磁共振成像(MRI)示:双侧骶髂关节间隙狭窄,关节面下骨髓水肿,周围肌群水肿(图2b)。彩色多普勒超声心动图无异常。面部脓性丘疹分泌物细菌及真菌镜检与培养均阴性。风湿免疫科会诊后初步诊断:①反应性关节炎;②痤疮。治疗:针对关节炎症状给予洛索洛芬钠60 mg 每日3 次、甲氨蝶呤(MTX)7.5 mg 每周1 次、依托考昔60 mg 每日1 次、盐酸米诺环素胶囊200 mg 每日2 次、柳氮磺吡啶500 mg 每日2 次(1 周后增至1 000 mg 每日2 次)口服。面部痤疮未进行特殊处理。治疗3 d 后,患者仍诉关节痛,给予左踝关节腔注射复方倍他米松注射液1 ml、注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子(TNF)受体-抗体融合蛋白25 mg,同时皮下注射阿达木单抗注射液40 mg每月1 次。治疗第5 天,患者面部痤疮迅速缓解并消退(图3a);第7 天,关节疼痛症状明显缓解,复查白细胞计数11.74×109/L,中性粒细胞百分比73.8%,ESR 23 mm/h,CRP 18.1 mg/L,余无异常。修正诊断:SAPHO(synovitis-acne-pustulosishyperostosis-osteitis)综合征。共治疗10 d 后患者出院。出院后继续给予MTX 7.5 mg 每周1 次、盐酸米诺环素胶囊200 mg每日2 次、柳氮磺吡啶1 000 mg 每日2 次口服。上述方法持续治疗2 个月后,患者自行将药量减少至盐酸米诺环素胶囊200 mg、柳氮磺吡啶1 000m g 每周2 次口服,因疫情原因未遵医嘱注射阿达木单抗。出院5 个月后电话随访,患者面部痤疮样皮损自消退后未复发,遗留部分萎缩和增生性瘢痕(图3b),关节痛症状减轻但未完全消退。复查血、尿常规均正常。

图1 SAPHO综合征患者面部皮损

图2 SAPHO综合征患者影像学改变

图3 SAPHO综合征患者治疗后面部皮损临床表现

2 讨论

SAPHO 综合征是一种少见的表现为皮肤、骨和关节受累的多系统慢性自身免疫性疾病,其5 种主要临床特征包括痤疮、脓疱病、滑膜炎、骨肥厚和骨髓炎[1,2]。目前多认为该病好发于中青年女性。骨与关节病变以胸锁关节、胸肋关节和脊柱最易受累,髋、骶髂、膝、踝关节等实体骨也可出现炎症改变。皮肤受累通常先于关节症状之前发生,但也可以在病程中的任何时间发生,时间间隔无固定规律[3]。掌跖脓疱病在皮肤受累中最为常见(60%)[3];约25%的患者会出现痤疮或暴发性痤疮;偶有坏疽性脓皮病和Sweet's 综合征的报道[4]。SAPHO 的病程分为两种:自限性,有1 年左右的时间跨度,缓解后很少或不发作;慢性病程,表现为急性加重后暂时缓解或持续性疾病活动。

SAPHO 综合征的皮损组织病理改变表现为中性粒细胞浸润的无菌性炎症,无特异性且取材方式有创,因而,皮损活检并不适合作为主要检查手段。SAPHO 综合征的血清学检查同样缺乏特异性,发作期可出现ESR、CRP 升高,抗核抗体(ANA)、RF及人白细胞抗原-B27(HLA-B27)大多阴性。本例患者的血清学检测除白细胞计数、ESR、CRP 升高外,仅有抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体的微弱升高,对诊断及预后的评估意义不大。X 线检查、超声多谱勒、CT、MRI 等影像学检查是SAPHO 综合征的主要诊断手段。CT 可发现早期的胸肋锁骨肥厚、软组织增厚及脊柱病变,CT 的三维成像还可显示骨侵蚀破坏的程度;关节超声可评估患者滑膜炎程度;MRI 检查可早期发现关节炎及骨质异常信号,及时发现椎体及椎间盘炎症。全身发射型计算机断层扫描(ECT)可显示全身关节及骨质代谢情况,即使无临床症状的骨与关节病变也可被发现,并提示炎症代谢范围及程度,是诊断及评估 SAPHO 综合征最重要的手段之一[5]。

SAPHO 综合征的发病机制尚不明确,目前有两种假说,①感染假说:微生物持续低度感染,其中以痤疮丙酸杆菌最常见;②免疫异常-自身炎症假说:T 淋巴细胞异常激活,外周血炎性细胞因子白细胞介素(IL)-6、IL-8 高表达,诱导Th17 细胞分泌IL-17A,Th17/Treg 失衡及核因子κB 受体活化因子配体升高,进而导致骨代谢异常和全身性炎症反应。两项队列研究对基因PSTPIP2,LPIN2,NOD2,PSTPIP1和PTPN22进行了检测,但均未找到SNP 或因果突变,提示SAPHO 可能是一种多基因疾病[6,7]。由于单基因或多基因因子(如先天免疫、炎症小体的成分等)之间复杂的相互作用,人们越来越认同SAPHO 可归入自身免疫性疾病(AID)谱系中。

由于SAPHO 综合征患者的皮损和骨关节病变出现时间无固定规律,导致大多数患者曾有先后就诊于皮肤科和风湿免疫科的经历,向接诊医生又分别描述了不同器官的就诊需求,导致该病在临床存在较高的误诊和漏诊率。本例患者正值青春期,处于面部痤疮的常见发病年龄,就诊皮肤科时也仅以面部暴发性痤疮为主诉,如临床医生问诊不全面,则该患者将被漏诊和误治。治疗初期,笔者常规使用非甾体抗炎药和抗风湿药物,试图控制关节疼痛和改善炎症,但疼痛无明显缓解,面部皮损无消退;在风湿免疫科指导下联合使用TNFα 拮抗剂,2 d 后面部痤疮样皮损迅速消退,继而关节痛消失。进一步证实其面部暴发性痤疮样皮损实际上是所患SAPHO 综合征的皮肤表现之一,而非常见的青春期痤疮。TNF-α 是关键促炎细胞因子和有效调节因子,包括IL-1β,IL-6 和IL-8 等,它们在炎症急性期反应、诱导和趋化中起着重要作用[8]。SAPHO 综合征患者骨标本中TNF-α 的表达增加,而TNF-α 又参与了中性粒细胞皮肤病的发病机制[9],因此,TNFα 拮抗剂可以同时有效改善SAPHO 综合征的皮肤和骨关节症状[10,11]。曾有报道在使用TNF-α拮抗剂治疗后,骨痛明显改善,但出现新发皮损或原皮损加重的现象,该作者推测其可能与应用TNF-α拮抗剂后痤疮丙酸杆菌被激活有关[12]。由于是个案报道,笔者认为①可能与其所使用的TNF-α 拮抗剂类型有关:不同的TNF-α 拮抗剂的作用机制有较大差异,这种疗效的差异性在其他疾病的生物疗法中也很常见[13];②该疾病可能存在不同亚型的生物学反应变化。anakinra 是一种重组IL-1 受体拮抗剂,可抑制IL-1 信号传导,SAPHO 患者中P2X7-IL-1β 轴失调的研究支持了使用该靶向细胞因子药物的证据[14]。IL-1 受体拮抗剂在改善大多数(85.7%)患者的肌肉、骨骼症状上表现良好,但对于皮损是无效的。靶向IL-17/ IL-23 轴的生物制剂改善关节和骨骼症状的有效率为57.1%[15]。鲜少有其他生物制剂成功治疗SAPHO综合征的报道,且生物制剂多用于慢性病程患者或常规治疗不理想者。迄今为止,尚无关于生物制剂早期治疗及其与抗风湿药物(DMARDs)相关性的明确数据。由于缺乏可靠的生物制剂治疗数据和共享指南,因此,目前认为联合使用DMARDs 如MTXm,有助于提高疗效、减少抗药抗体的形成和生物治疗的继发性失败[16]。本例患者及其家属依从性较差,即使医生反复告知后仍未按医嘱要求规范用药,未再注射生物制剂治疗,DMARDs 的维持治疗也非足量、足疗程,导致关节疼痛症状时有发生,但程度较就诊时减轻,面部痤疮样皮损消退后无复发。鉴于目前患者的症状缓解情况,我们有理由推测该患者的病程将被人为延长。

SAPHO 综合征有时可同时出现掌跖脓疱病样皮损和胸锁关节炎改变,因此,需与关节病性银屑病相鉴别。有学者认为关节病性银屑病介于SAPHO 综合征和脊柱关节病之间,可能有着某种隐匿的谱系联系。但就目前的诊断标准来看,关节病性银屑病的病程更漫长,在发生骨改变之前会有更多皮肤、毛发和甲的慢性病变,当伴有明显发热及关节炎症状时,皮损也急性进行加重呈正相关性,呈现广泛分布的蛎壳状斑块。且关节病性银屑病的骨受累多累及手足、腕、指(趾)末端等小关节,表现为关节边缘轻度肥大性改变,无普遍脱钙[17]。而本例患者无银屑病病史和体征,新发的骶髂关节面虫蚀样破环和骨髓炎表现无法用关节病性银屑病来解释。根据患者症状、影像学表现及治疗效果,SAPHO 综合征诊断成立。

综上所述,皮肤科医生在接诊暴发性痤疮样或脓疱病样皮损患者时,应详细追问病史中是否有持续性的骨关节症状,尽量减少误诊和漏诊,使SAPHO 综合征患者获得早期治疗,提高生活质量。影像学检查是SAPHO 综合征确诊的重要依据,如经济条件许可,应做全身ECT。慢性或难治性SAPHO 综合征应用生物制剂虽然大多可以收获良好的即刻效果,但也应联合非甾体抗炎药以减少抗药抗体生成和维持缓解期的治疗,部分IL-1 抑制剂可能在改善皮损方面效果欠佳。由于本病倾向于归入AID 疾病谱系中,且尚缺少对本病转归的远期观察,因此,应保持对患者的长期随访。

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