铁催化过氧化氢氧化端炔合成羧酸类化合物

俞星辰,肖亚平,韩 维

(南京师范大学化学与材料科学学院,江苏 南京 210023)

羧酸类化合物是有机合成中重要的中间体,广泛应用于合成医药、天然产物、农药、聚合物和染料[1-6]. 因此,发展新的方法合成羧酸类化合物引起了广泛关注. 传统合成羧酸的方法是通过烯烃或炔烃的臭氧分解[7-8],或用NaIO4和氧化剂先将烯烃或炔烃二羟基化,再氧化裂解二醇的两步法[9]. 由于烯烃和炔烃较为广泛地存在于自然资源(如煤炭和石油)中,因此使用烯烃或炔烃作为原料,氧化裂解生成羧酸化合物具有重要的研究价值[10-11].

已报导的炔烃氧化裂解生成羧酸的反应中,氧化剂主要有高锰酸钾(KMnO4)[12]、高碘酸钠(NaIO4)[13]、叔丁基过氧化氢(TBHP)[14]、间氯过氧苯甲酸[15]、高碘试剂[16]和过氧硫酸氢钾复合盐(Oxone)[17-18]. 它们的使用通常会导致大量固体废物的产生、反应成本高或安全性问题. 研究更加环境友好的氧化剂是氧化反应领域重要的研究方向之一[19]. 过氧化氢是公认的一种环境友好的氧化剂,发生氧化反应后产生的唯一副产物是环境友好的水. 因此,发展过氧化氢为氧化剂进行氧化反应的研究备受青睐[20]. 然而遗憾的是,过氧化氢为氧化剂进行氧化炔为羧酸的报道甚少,而且需要用到价格昂贵的甲基三氧化铼为催化剂[21]. 在众多过渡金属催化剂中,铁催化剂被公认为一种理想的催化剂,因为它价格低廉、来源广泛(为地壳中含量第二大的金属),和生物相容性好. 因此,发展铁催化的过氧化氢氧化裂解炔合成羧酸的反应具有重要的研究意义.

本文研究了一种无需配体参与的铁催化过氧化氢氧化断裂端炔合成羧酸的合成方法. 该方法具有经济、环境友好、简单易行和官能团相容性好的优势.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1H NMR和13C NMR使用Bruker AVANCE-400型核磁共振仪进行测试. 所有药品和试剂均为市售分析纯或化学纯. 柱层析所用硅胶粒度为200～300目.

1.2 实验方法

通用的反应步骤:在反应瓶中加入氯化亚铁(0.05 mmol)、乙腈(3 mL)、水(1 mL)、炔1(0.5 mmol)、冰醋酸(0.75 mmol),搅拌均匀后,加入过氧化氢(1.5 mmol),加热至50 ℃,反应3 h. 用薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程,待反应完全后,用乙酸乙酯萃取(10 mL×3),用饱和食盐水洗涤(10 mL×3),无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂,使用柱层析分离,得到目标产物2.

以对氯苯甲酸(2a)的合成为例:在反应瓶中加入氯化亚铁(6.4 mg,0.05 mmol)、乙腈(3 mL)、水(1 mL)、炔1a(69.7 mg,98%,0.5 mmol)、冰醋酸(43 μL,0.75 mmol),搅拌均匀后,加入过氧化氢(130 μL,35%,1.5 mmol),加热至50 ℃,反应3 h. 用薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程,待反应完全后,用乙酸乙酯萃取(10 mL×3),用饱和食盐水洗涤(10 mL×3),无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂,使用柱层析分离,得到目标产物2a. 白色固体,产率70%.1H NMR(400 MHz,Acetone-d6)δ8.05(d,J=8.6 Hz,2H),7.57(d,J=8.6 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,Acetone-d6)δ165.9,138.6,131.3,129.4,128.7.(其它产物的表征数据均与标准谱图对照,表明其结构的正确性.)

2 结果与讨论

2.1 条件筛选

以4-氯苯乙炔(1a)为底物,乙腈-水(3∶1)混合溶液为溶剂,过氧化氢为氧化剂,醋酸为促进剂,固定4-氯苯乙炔(1a)/过氧化氢投料比为1∶3,首先探究在无金属催化条件下1a的氧化,反应3 h后没有产物形成(表1,条目7). 基于本课题组在铁催化方面的研究基础[22-23],接着探究了多种铁催化剂如氯化亚铁、硫酸亚铁、乙酰丙酮亚铁、醋酸亚铁、三氯化铁、二茂铁等对反应的影响(表1,条目1～6). 从表中可以看出,除了 Fe(OAc)2之外,其它铁催化剂都取得了一定的催化效果,其中以氯化亚铁的催化效果最优,2a的产率达到70%(表1,条目1).

表1 对氯苯乙炔氧化条件的优化a
Table 1 Screening conditions for the oxidation of 4-chlorophenylacetylene

条目催化剂酸溶液温度/℃产率/%条目催化剂酸溶液温度/℃产率/%1FeCl2AcOHMeCN-H2O(3∶1)507011FeCl2PivOHMeCN-H2O(3∶1)50662FeSO4AcOHMeCN-H2O(3∶1)506012FeCl2TsOHMeCN-H2O(3∶1)50573Fe(acac)2AcOHMeCN-H2O(3∶1)503213FeCl2AcOHMeCN50434Fe(OAc)2AcOHMeCN-H2O(3∶1)50trace14FeCl2AcOHH2O50105FeCl3AcOHMeCN-H2O(3∶1)506315FeCl2AcOHMeCN:H2O(1∶1)50536FerroceneAcOHMeCN-H2O(3∶1)501016FeCl2AcOHMeCN-H2O(4∶1)50647—AcOHMeCN-H2O(3∶1)50017FeCl2AcOHDCE:H2O(3∶1)50trace8FeCl2—MeCN-H2O(3∶1)506218FeCl2AcOHDioxane:H2O(3∶1)50159FeCl2HCOOHMeCN-H2O(3∶1)506519FeCl2AcOHMeCN-H2O(3∶1)256510FeCl2TFAMeCN-H2O(3∶1)506920FeCl2AcOHMeCN-H2O(3∶1)8062

a1a(0.25mmol),铁催化剂(10%),过氧化氢(3当量),酸(1.5当量),溶剂(4 mL),3 h.

在选定FeCl2为较优催化剂后,对反应体系添加的酸进行了优化. 未加酸2a产率相对较低(表1,条目8). 接着考察了多种有机酸如甲酸、乙酸、三氟甲酸、特戊酸、对甲苯磺酸对反应的影响(表1,条目1,9～12). 虽然其中大部分的酸对反应有一定的促进作用,但都比醋酸的效果差.

然后,对不同的溶剂体系进行优化,在以乙腈为单独溶剂时,1a的转化率比乙腈-水(3∶1)少,2a的产率仅为43%(表1,条目13),以水为单独溶剂时,1a的溶解较差,2a的产率仅为10%(表1,条目14). 接着,考察乙腈-水不同比例的混合溶剂对2a产率的影响,当乙腈-水(1∶1)(表1,条目15)时,底物1a的溶解性差,导致2a产率降低,说明水的比例过高不利于2a的生成. 当乙腈-水(4∶1)(表1,条目16)时,2a的产率比乙腈-水(3∶1)稍有下降. 因此,乙腈-水(3∶1)为较优反应溶剂. 进一步考查二氯乙烷-水(3∶1)、二氧六环-水(3∶1)等不同的混合溶剂(表1,条目15～18)对反应的影响,结果较差.

最后,探究了不同温度对反应的影响(表1,条目19～20). 室温反应的速率变慢,反应效果适中;提高反应的温度到80 ℃,虽能增加反应速率,但反应选择性变差.

2.2 反应适用性研究

紧接着,在最优反应条件下,探究炔类化合物的适应性,反应结果见表2. 无论苯环上连有吸电子基团、给电子基团或无取代基的炔类化合物,都能取得较好的反应收率(表2,条目1～11,产率60%～73%),而且相同反应条件下缺电子的炔和富电子的炔取得了类似的反应效果,表明电子效应的影响对该反应影响较小. 其中,对位、间位和邻位氟取代的苯乙炔同样给出了类似的反应结果,表明取代基的位置对反应的影响较小(表2,条目6～8). 同时,反应的官能团相容性好,如氯、甲基、甲氧基、氨基、氟、酯基、三氟甲基、硝基和吡啶基(表2,条目1和3～12). 值得一提的是,氨基和吡啶基通常难于兼容于氧化反应体系中,因为它们都易于被氧化或毒化催化剂(表2,条目5和12). 此外,需要指出的是,乙炔基噻吩1m和脂肪端炔1n的反应效果差,产率分别为25% 和21%(表2,条目13～14).

表2 炔类底物的氧化a
Table 2 Oxidation of alkynes

条目12产率/%条目12产率/%1708651a2a1h2h2659681b2b1i2i36010641c2c1j2j46311681d2d1k2k

续表2 Table 2 continued

a反应条件:1(0.5 mmol),氯化亚铁(10%),过氧化氢(3当量),酸(1.5当量),溶剂(4 mL),50 ℃,3 h.

2.3 反应机理

综合以上实验的结果和根据相关文献报道[24],对苯乙炔类化合物氧化反应的机理进行了推测(图1):首先,Fe(II)/H2O2氧化炔I为环丙烯中间体II,进一步氧化环化为中间体III[24]. 随后发生水解开环和脱水过程形成α-酮醛中间体IV,并进一步氧化为α-酮酸中间体V,随后脱羧得到醛中间体VI. 最后醛中间体VI发生氧化反应得到目标产物羧酸VII.

同时,进行了机理控制实验:(1)非末端炔1o在标准条件下反应得到二酮产物2o,但未得到羧酸产物2b[图2反应式(1)]. 这是因为按照上述机理1o无法形成α-酮醛中间体,导致无法进一步被氧化成羧基和发生脱羧形成羧酸产物;(2)苯甲醛1b′为原料可以得到高产率的苯甲酸2b[图2反应式(2)]. 表明芳醛为可能为反应中间体,符合上述机理. 这些实验证据进一步表明推测的反应机理具有一定的合理性.

3 结论

本文以过氧化氢为氧化剂、使用控制单因素变量法,探究不同铁催化剂、促进剂、溶剂、温度对炔烃氧化裂解生成羧酸产率的影响. 结果表明,最优条件为:氯化亚铁为催化剂、醋酸为促进剂、乙腈-水(3∶1)混合溶液为溶剂、反应温度为50 ℃. 在最优反应条件下,芳香端炔取得了较优的反应效果. 值得一提的是,氨基和吡啶基也能较好地兼容于该反应体系. 该方法经济有效、环境友好和简单易行,无论是在在实验室,还是工业生产上都具有好的应用价值.