女性重性抑郁障碍患者体质量指数与脑白质完整性异常的相关性研究

李汇子，汤艳清，王菲，孔令韬

重性抑郁障碍(MDD)是精神科最常见的疾病之一，临床症状的表现主要是显著而持久的心境低落、饮食障碍和体质量指数(BMI)的变化。全球MDD患病率约为3%～5%[1]。男性与女性的患病率并不相同，男性终生患病率为5%～12%，女性为10%～25%[2]。体质量变化是美国《精神障碍诊断与统计手册》 第4版(DSM-IV)中MDD的诊断标准之一。既往BMI与MDD的研究[3-4]表明，BMI影响MDD发病率。女性肥胖者MDD患病风险高达37%[5]，远高于普通人群患病率，但在男性肥胖者中并没有发现这种变化；提示女性肥胖与MDD的发生可能存在某种关联[6]，但是具体原因并不清晰，但这可能与白质损害有关。

研究发现MDD与脑白质完整性异常之间存在联系。磁共振弥散张量成像(DTI)技术可以无创地探测人脑内白质纤维束微结构受损情况[7]。既往DTI研究显示成人MDD中存在前额叶、丘脑投射纤维[8-9]和胼胝体[10]的白质完整性异常。此外还有研究[11]提示MDD患者部分区域白质各向异性(FA)值较健康对照者显著下降。因此MDD的白质结构改变可能是MDD的生物学特征之一，但目前结果并不一致，具体机制也并不明确。

MDD患者脑白质完整性与性别、疾病首发、复发都存在影响。研究[12]发现性别不同的MDD患者在多处脑区脑白质完整性存在差异。复发MDD患者的白质结构比首发患者更加紊乱，受损更加严重[13]。针对首发MDD患者脑白质完整性的研究[14]提示MDD患者初期脑白质已经发生了完整性的改变。由于MDD女性患病率高于男性及首发患者病程及药物影响小，本研究仅以首发女性患者为对象，采用 DTI方法研究首发成年女性MDD患者与健康女性脑白质完整性的差异及BMI与脑白质的相关性，探究MDD对脑白质的影响及BMI与MDD患者脑白质完整性异常的相关性影响。

1 对象和方法

1.1 对象

患者组：来自2017年10月至2018年10月中国医科大学附属第一医院精神心理科门诊的患者58例。所有受试的母语为汉语、右利手。入组标准：①符合DSM-IV中的MDD诊断标准；②女性，年龄18～50岁；③BMI≥18.5 kg/m2；④MDD首发患者(病程2～9个月)；⑤没有合并DSM-IV其他诊断；⑥汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分≥17分。排除标准：①严重躯体疾病史及神经系统异常史；②不稳定疾病，如哮喘；③可能导致心境障碍症状的躯体疾病，如甲状腺疾病；④精神发育迟滞、孤独症或广泛发育障碍；⑤无法完成磁共振者；⑥有物质依赖或滥用证据者；⑦妊娠状态。入组评估时36例患者服用过抗抑郁药(舍曲林8例，西酞普兰7例，盐酸氟西汀7例，帕罗西汀4例，文拉法辛5例，度洛西汀1，米氮平2例，右佐匹克隆2例)，用药时间均在2周以内，22例患者未服用过抗抑郁药。在接受磁共振扫描时所有MDD患者均处于抑郁相。年龄(32.71±11.03)岁；受教育年限(12.76±3.60)年；病程(4.69±2.39)个月；BMI(23.91±3.30)kg/m2。

对照组：在相同地区招募年龄、受教育程度、BMI与患者组相匹配的女性健康志愿者57名，无血缘关系。年龄(34.96±8.77)岁；受教育年限(13.21±2.93)年；BMI(23.82±3.04)kg/m2。本研究经中国医科大学伦理委员会审查批准，所有受试均已告知研究目的及可能的风险并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 研究流程 收集本院门诊就诊符合MDD诊断的患者并进行初筛，试验前1～2 d预约患者，确定试验时间；患者入组后24 h内完成一般临床资料收集、临床量表评分及磁共振扫描检查，完成数据后1周内进行数据预处理，筛选数据完成数据分析。进行实验前所有受试未摄入精神刺激性食品，如咖啡等。

1.2.2 临床资料评定 所有患者均由两名经过培训的精神科医生(副教授以上)根据DSM-IV-IR轴I障碍定式临床检查(患者版)[15]确定诊断及评估。由经过培训并达到考核标准的研究人员收集研究对象的人口学资料，同时对所有研究对象临床表现、社会功能及认知功能进行评定。评估工具：①人口学资料表：用于收集受试者包括年龄、民族、教育水平、既往史和精神药物治疗史等一般资料。②精神科临床定式检查手册(SCID)：诊断评估疾病程度。③家族史调查表：了解受试者的一级亲属所患疾病的相关情况。④HAMD-17：评估所有受试者的疾病严重程度。⑤磁共振成像(MRI)安全性问卷：评价研究对象进行磁共振检查的安全水平，避免造成伤害。⑥体质量评估：采用BMI来量化体质量。BMI=体质量(kg)/身高2(m2)。根据亚洲人BMI分层标准，18.527为肥胖。

1.2.3 MRI 数据采集 所有被试的脑磁共振数据均在本院放射科进行，数据采集应用GE Signa HDX 3.0T超导磁共振扫描仪进行。DTI序列采用自旋回波平面显像序列。扩散敏感梯度方向25个，扩散敏感系数b=1 000 s/mm2，采集参数:TR=17 000 ms；TE=85.4 ms；矩阵=120×120；视野=24×24 cm2；层厚=2 mm；层间隔=0；扫描时间7 min 39 s。扫描前，嘱受试者静息仰卧，尽量保持眼睛闭合、眼球不动、不思考状态。

1.2.4 统计学方法 应用独立样本t检验比较两组人口学和临床资料。PANDA软件包处理DTI数据进行预处理并输出。利用两样本t检验比较两组DTI数据，GRF校正，差异脑区不少于50个体素(体积>1 350 mm3)时认为此差异存在意义,单个体素P<0.05。应用DPABI软件对DTI图像与BMI进行相关性分析，并提出FA值。使用SPSS 24.0软件分析BMI与相关性脑区FA值的相关性大小，P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料结果比较

两组在年龄、受教育程度、BMI、用药对BMI的影响方面差异无统计学意义(P>0.05)。两组HAMD-17评分差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2 两组DTI数据有差异的脑区

两组DTI数据进行两样本t检验分析，获得两簇差异性脑区，即为C1.1：胼胝体压部、体部；C1.2：右下额枕束。C1.1与C1.2的FA值经过独立样本分析后发现，患者组在胼胝体压、体部与右下额枕束的FA值低于对照组，其他脑区没有发现明显差异。见表1，见图1。

2.3 两组BMI与DTI脑白质相关结果

患者组BMI与DTI数据进行相关分析后，发现存在一簇具有相关性的脑区,即C2：右侧外囊。对C2进行FA值与BMI相关分析后，发现患者组BMI与右侧外囊呈正相关(r=0.531,P<0.01)。对照组BMI与DTI数据进行相关分析后，提示存在一簇脑区，即C3：胼胝体体部、膝部、压部。对C3的FA值与BMI进行分析后，发现对照组BMI与C3脑区FA值呈负相关(r=-0.497,P<0.01)。见表2，见图2。

表1 两组两样本t检验的差异脑区

注：MNI坐标：由蒙特利尔神经研究所制定的人脑三维定位空间

图1 A C1.1：胼胝体压部及体部；B C1.2：右下额枕束

注：C1.1及C1.2为患者组与对照组两样本t检验方法显示的差异脑区；GRF矫正P<0.01

表2 两组BMI与DTI相关脑区

注：MNI坐标：由蒙特利尔神经科学研究所制定的人脑三围定位空间

2.4 HAMD评分与DTI相关分析

HAMD-17评分与C1、C2、C3的FA值无显著相关(P>0.05)，患者的影像数据与HAMD-17评分未发现相关性。

3 讨论

既往关于健康人群的BMI与脑白质完整性的研究[16]发现，健康人群中BMI与胼胝体、双侧丘脑后核辐射、双侧内囊和外囊及下额枕束等部位脑区的FA存在明显负相关；提示肥胖会引起脑白质完整性的改变。在双相障碍患者BMI与DTI的研究[17]中发现，BMI与丘脑前辐射、下额枕束和胼胝体等纤维束的白质完整性有关；提示BMI可能通过对关键皮质-边缘神经网络结构连接性的不利作用而参与BD的病理生理学。本研究以女性首发MDD患者为研究对象，应用相关分析方法研究其BMI与DTI图像的影响因素，探索BMI对MDD患者脑白质完整性的影响。

图2 A患者组BMI与DTI进行相关分析获得的相关性脑区C2的示意图；B对照组BMI与DTI进行相关分析获得的相关性脑区C3的示意图

注：GRF矫正P<0.01

本研究结果提示MDD患者脑白质在胼胝体压部、体部和右下额枕束存在完整性降低。胼胝体是连接及整合双侧大脑半球最重要的神经纤维束，人类的情感以及各种大脑活动都需要双侧大脑半球的整合与协调来完成，如果整合与协调出现异常就会导致MDD等精神疾病及情感障碍的发生，所以胼胝体完整性异常会导致各种情感障碍、认知行为等障碍。既往研究[18]也有报道MDD患者的胼胝体FA值较健康对照组降低；与本研究结果一致。因此胼胝体异常可能是MDD临床症状反映在脑结构微观改变的重要基础。下额枕束是脑内最长的联络纤维之一，其功能为联系并整合额叶皮质、颞叶基底部、顶上小叶至额叶的信息传导。下额枕束完整性异常多与认知功能损伤存在相关[19]，MDD患者普遍存在认知功能的下降，因此右下额枕束异常可能是MDD认知功能下降体现在脑结构上的微观改变。

患者组BMI与右侧外囊FA值呈正相关，原因可能与皮质-边缘-纹状体的代偿作用相关。纹状体中多巴胺受体水平及多巴胺信号传导参与调节摄食及饱腹感，两者任何一种降低均会导致食物奖赏环路受到抑制，进而过度摄食引起肥胖[20-21]。在正常人群中BMI与多巴胺D2受体呈负相关[22]。研究发现MDD会导致多巴胺D2受体结合力降低，所以在MDD患者中BMI越高多巴胺受体越少且结合力降低。由于纹状体的信息传输主要途径是外囊[23]，推测可能是MDD多巴胺受体水平及结合力降低，激发皮质-边缘-纹状体的代偿作用，使外囊完整性升高，增强多巴胺的信号传导，从而补偿MDD患者多巴胺作用，导致右侧外囊FA值随着BMI升高而升高。也有学者认为这可能与大脑内的脂质代谢有关[24]。但这种变化在健康人中却没有发现，原因可能是健康人BMI升高引起多巴胺D2受体减少，但是受体的结合力并没有下降，所以多巴胺信号传导仍可满足人体需求，外囊的完整性并没有变化。 对照组发现BMI与胼胝体体、膝、压部呈负相关，与既往研究[25]结果一致，可能是由于体质量水平升高引起胼胝体部位神经轴突变性，使胼胝体部位的FA值下降。结合本研究结果，患者组在胼胝体的完整性低于对照组，提示健康人BMI升高会导致胼胝体的完整性降低，MDD也会导致胼胝体完整性，两者对胼胝体的损伤可能存在重叠区域，这可能是肥胖人群MDD发病率高的重要神经病理学基础。在患者组中BMI与胼胝体FA值不存在线性相关，考虑可能是MDD疾病本身对胼胝体完整性造成损害，影响了胼胝体的完整性，无法显现BMI与胼胝体完整性的相关性。

本研究也有一定局限性:①MDD部分用药可能会对实验结果造成干扰，虽已经检验用药影响排除误差，但希望在今后的研究中能获得更多的未用药患者；②本研究性别仅为女性，今后的研究中应当更加全面地进行男性及女性的MDD白质完整性异常的探索；③样本量较少，在未来的研究中将扩大样本含量，进行BMI的分组研究；④未进行BMI<18.5人群的研究，在今后实验中希望能够有所补充；⑤本研究仅为横断面研究，并没有进行长期随访调查，首发MDD患者可能存在转为双相障碍的风险，为避免实验结果的不可靠，需要在今后的研究中对首发的MDD进行至少5年的随访，减少误差。