大剂量丙种球蛋白治疗新生儿ABO溶血病诱发坏死性小肠结肠炎的研究进展

汪瑜　李占魁　张莉　于西萍

儿坏死性小肠结膜炎也不断增加。该文通过回顾大样本、随机对照、多中心的研究等相关文献，对此现象的机制作一综述。机制包括五大方面：包括丙种球蛋白自身的高粘度性形成血栓、可提升多种细胞因子表达、新生儿溶血病本身的病理生理、患儿出生因素、多种其他因素联合等。结论提示我们，在使用丙种球蛋白治疗新生儿溶血病时，必须严格掌握其适应证、使用中等剂量、降低  输注时的浓度和速度，从而最大限度地避免或减少一系列并发症的发生。

[关键词] 新生儿ABO溶血病; 丙种球蛋白; 坏死性小肠结肠炎

[中图分类号] R246.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）04（c）-0196-03

Research Progress of High-dose Gamma Globulin in Neonatal ABO Hemolytic Disease-induced Necrotizing Enterocolitis

WANG Yu1， LI Zhan-kui2， ZHANG Li2， YU Xi-ping2

1.Xi'an Medical College， Xi'an 710000， China; 2.Department of Neonatal， Northwest Women's and Children's Hospital， Xi'an， Shaanxi Province， 710016 China

[Abstract] In recent years， although intravenous high-dose gamma globulin has been effective in treating neonatal ABO hemolytic disease， neonatal necrotizing enteroconjunctivitis caused by it has been increasing. This article reviews the related literature on large samples， randomized controlled trials， and multicenter studies， and reviews the mechanism of this phenomenon. The mechanism includes five major aspects： including the high viscosity of thromboglobulin itself， which can increase the expression of various cytokines， the pathophysiology of neonatal hemolytic disease itself， the birth factors of children， and a combination of other factors. The conclusion suggests that when using gamma globulin to treat neonatal hemolytic disease， we must strictly grasp its indications， use medium doses， and reduce the concentration and speed of infusion， so as to minimize or reduce a series of complications.

[Key words] Neonatal ABO hemolytic disease; Gamma globulin; Necrotizing enterocolitis

新生兒 ABO 溶血病（ABO hemolytic disease of the newborn， HDN）是新生儿早期高胆红素血症的主要病因，重症病患可并发胆红素脑病甚至死亡，是严重危害新生儿生存及预后的疾病之一。近年有研究表明静脉应用大剂量丙种球蛋白（Intravenous Immunoglobulin G，IVIG）治疗新生儿 ABO 溶血病所致的高胆红素血症，效果显著，不仅可减少胆红素脑病的发生，更可以大大降低换血的需要[1-2]。但是，国内外越来越多的研究提示，应用IVIG 治疗新生儿溶血病，可增加新生儿坏死性小肠结肠炎 （necrotizing enterocolitis， NEC）的发病率[3-4]。该文就临床上大剂量使用IVIG治疗新生儿ABO溶血病，导致NEC的研究进展作一综述。

1  新生儿ABO溶血

新生儿溶血病是指由于母婴血型不合引起的新生儿同族免疫性溶血性疾病[5]，其中，ABO血型不合的发生率最高，以母/子血型O/A（B）组合最为常见。临床表现为黄疸出现早、程度重、进展快，部分合并轻度贫血。若未能及早发现、诊断并积极干预，会导致病情进展迅速，部分患儿需要换血治疗，严重者甚至并发胆红素脑病，后者是导致儿童伤残的重要原因之一， 严重影响新生儿的生存质量及预后。

2  IVIG

IVIG 是一种从供者的总血浆中提取的、经过浓缩纯化的免疫球蛋白溶液，可用于以抗体产生不足或缺失为特征的原发性或者选择性的继发性免疫缺陷病患者的替代治疗，也可用于治疗严重的同种免疫血小板减少症和新生儿同种免疫溶血性黄疸[6]。2004年美国儿科学会推荐，使用高剂量的IVIG （0.5～1 g/kg） 作为治疗新生儿ABO溶血的一种方法，但就是否常规使用，尚未统一[7]。2016、2017、2018、2019年李英、张燕、江宝林、陈新亚等报道，大剂量使用IVIG配合蓝光照射等辅助治疗手段，新生儿ABO溶血病患儿住院时间、黄疸消失时间均显著减少;血清总胆红素（TBIL）、红细胞压积（HTC）、血红蛋白（Hb）、外周红细胞计数（RBC）等临床指标水平也有大幅度下降[8-11]。归纳以上著者的意见，推测理论依据如下：对于ABO 溶血病患儿，大剂量IVIG可以率先与红细胞结合，不会出现红细胞致敏反应，而且还成功可以阻断单核巨噬细胞受体，确保已经致敏的红细胞延迟破坏，从而降低新生儿患儿的溶血风险等[12]。

3  新生儿坏死性小肠结肠炎

然而，近年来，关于使用大剂量 IVIG 治疗新生儿ABO 溶血病后发生坏死性小肠结肠炎（NEC）的报道日渐多发： 2016年Lieberman L、2017年SAMUELS N分别发现，接受了IVIG治疗的ABO溶血病的某些新生儿患者，72 h 内后出现 NEC 的临床表现，从而认为IVIG 是引起ABO 溶血病患儿发生 NEC 的独立危险因素[13-14]。在国内也有类似报道：杜越等通过分析调查新生儿 ABO 型溶血患儿后发现，虽然疗效满意，但必须高度重视应用大剂量IVIG治疗新生儿ABO溶血的适应证、密切关注输注后的反应及输注时的液体流速，使 NEC 发生率降到最低[15];2016年Yang Y等通过对PubMed， Embase， Cochrane databases 等英文数据库， 以及万方、VIP， 中国知网等中文数据库进行了大样本的Meta分析发现，新生儿出生体重对于NEC发生有显著性影响，同时大剂量IVIG对于新生儿溶血患儿发生NEC有着显著影响，但对于NEC的致死率影响不大[16]。

4  IVIG治疗新生儿ABO溶血病导致NEC的机制

有关 NEC 的发病机制，大量的动物实验及临床观察均证实早产、感染及肠道缺血缺氧是发生该现象的主要原因。晚期新生儿以及足月儿发生NEC的病理生理过程和临床表现不同于未成熟早产儿，前者归咎于肠道缺血缺氧 （由血栓形成所致），后者则源于感染。具体如下。

①IVIG高粘度形成血栓所致。 Geng J等报道过 IVIG 可能会引起患有免疫介导性疾病的成年人深静脉血栓形成。血栓形成发生在输注 IVIG 后的 3 d内，这是由于 IVIG制剂的高黏度所致[17]。由于 IVIG 在新生儿出生后的最初数天使用，因此其促血栓形成的作用加重了胎儿或刚出生新生儿自身的生理性高凝状态，增加了新生儿小肠血栓形成的危险，可能导致 NEC的发生。

②IVIG 可提升多种细胞因子表达。IVIG 通过提升 NO 合成酶的基因表达，加快白细胞介素 6（ IL-6） 、肿瘤坏死因子（ TNF-α）及 IL-8 等诸多细胞因子的合成。这些细胞因子，特别是 TNF -α 可增加内皮素 A 型受体（ ETA） 和内皮素 1（ ET -1） 受体的表达。因而，NO、ETA、ET -1 及 TNF-α 的相互协同作用改变了的血管紧张度，加剧了网状内皮系统的封闭[18]。

③与HDN本身的病理生理有关。新生儿ABO溶血病时，红细胞破裂后会释放出大量红细胞素和磷脂类凝血活酶类物质及血小板破坏释放的血小板第 3 因子，一系列反应促发了内源性凝血及血液中血小板黏附[7]。新生兒ABO 溶血病的这一病理生理特点，使得患儿血液黏滞度提高，增加小肠血栓形成的危险级，改变了血管紧张度，由此导致肠系膜缺血、肠管扩张、肠黏膜坏死、肠道细菌过度生长及移位，从而加剧了 NEC 的发生[17]。

④患儿出生因素：出生体重、女性新生儿、母亲剖宫产、出生后长时间复苏、5 min内Apgar评分过低都是NEC的危险因素[19]。如果此时使用大剂量IVIG，则NEC的发生率大大增加。

⑤多种其他因素联合作用。新生儿溶血病、密集的光疗、静脉大剂量使用IVIG、肠道发育不成熟等因素，会同时增加NEC的发生[20]。

5  结论及展望

虽然静脉输注大剂量IVIG在治疗新生儿ABO溶血时有一定疗效，但不可以将其作为首要的治疗措施。而且，在使用中必须严格掌握其适应证、使用中等剂量、降低 IVIG 输注时的浓度和速度，从而最大限度地避免或减少NEC等一系列并发症的发生。今后，还需进行大样本、多中心调查及动物实验以进一步验证两者之间的关系，从而为制定规范化治疗方案提供理论依据。

[参考文献]

[1]  刘云凤，邹朝春，杨华琴，等. 静脉输注的免疫丙种球蛋白（ IVIG） 不同给药方式治疗新生儿 ABO 溶血病的临床疗效比较[J].中国实验血液学杂志，2016， 24（6）：1842-1845.

[2]  吴桂娥，梁世山，王琦凡，等. 大剂量丙种球蛋白治疗新生儿溶血症的临床疗效[J].临床合理用药，2019，12（5C）：67-68.

[3]  黄英. 静脉输注的免疫丙种球蛋白（IVIG）不同给药方式治疗新生儿ABO溶血病的临床疗 效比较[J].医药前沿，2017， 7（25）：128-129.

[4]  吴艳蓉，梁跃波，冉敏，等.不同剂量免疫丙种球蛋白治疗新生儿ABO溶血病的临床疗效观察[J].广西医科大学学报，2018，35（7）：968-972.

[5]  郭旭丽.早期大剂量丙种球蛋白治疗新生儿ABO溶血病的临床效果分析[J].临床研究. 2019， 17（15）：134-135.

[6]  Bel Hadj I， Boukhris R，Khalsi F， et al.ABO hemolytic disease of newborn ： Does newborn's blood group a risk factor[J].Tunis Med，2019，97（3）：455-460.

[7]  Ma X， Chen FZ， Hong Q.Analysis of Screening Results in 501 Newborns with Hemolytic Disease[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2019，27（1）：192-196.

[8]  李英.不同剂量的丙种球蛋白对新生儿 ABO 溶血病的疗效评价[J]. 山西医药杂志，2016，45（4）：383-385.

[9]  张燕.高剂量和低剂量丙种球蛋白治疗新生儿 ABO溶血病的临床效果[J].临床医学研究与实践，2017，2（28）：81-82.

[10]  江宝林.高剂量和低剂量丙种球蛋白治疗新生儿 ABO 溶血病临床比较[J].基层医学论坛， 2018，22 （17）：2437-2438.

[11]  陈新亚，王孝勇.免疫丙種球蛋白（IVIG）不同给药方式对新生儿ABO溶血病的效果观察[J].首都食品与医药，2019， 17：38.

[12]  Maisonneuve E，Toly-Ndour C，Jouannic JM.Postponing early intrauterine transfusion with intravenous immunoglobulin treatment： the PETIT study on severe hemolytic disease of the fetus and newborn[J].Am J Obstet Gynecol.2019，220（3）：288.

[13]  Lieberman L， Spradbrow J， Keir A， et al.Use of intravenous immunoglobulin in neonates at a tertiary academic hospital： a retrospective 11-year study[J].Transfusion.2016，56（11）：2704-2711.

[14]  Samusels N，Van DE Graaf RA，De Jonge RCJ，et al. Risk factors for necrotizing enterocolitis in neonates： A systematic review of prognostic studies[J].BMC Pediatr，2017， 17（1）：105.

[15]  杜越，钟琴，冯慧，等.影响新生儿坏死性小肠结肠炎严重程度的危险因素[J].儿科药学杂志. 2019，25（2）：18-21.

[16]  Yang Y，Pan JJ，Zhou XG，et al.The effect of immunoglobulin treatment for hemolysis on the incidence of necrotizing enterocolitis-a meta-analysis.Eur Rev Med Pharmacol Sci[J].2016，20（18）：3902-3910.

[17]  Geng J， Dong J，Li Y，et al.Intravenous immunoglobulins for epilepsy[J].Cochrane Database Syst Rev，2019，2：12.

[18]  Drucker NA，Jensen AR，Te Winkel JP， et al.Hydrogen Sulfide Donor GYY4137 Acts Through Endothelial Nitric Oxide to Protect Intestine in Murine Models of Necrotizing Enterocolitis and Intestinal Ischemia[J].J Surg Res，2019， 234：294-302.

[19]  Drucker NA，McCulloh CJ，Li B， et al.Stem cell therapy in necrotizing enterocolitis： Current state and future directions[J].Semin Pediatr Surg，2018 27（1）： 57-64.

[20]  LI QY，ANY，LIUL，et al.Differences in the clinical charact eristics of early-and late-onset necrotizing enterocolitis in full-term infants： A retrospective case-control study[J].Sci Rep，2017，7： 43042.

（收稿日期：2020-01-04）