幽门螺杆菌感染对功能性消化不良患者的自主神经功能和降钙素基因相关肽的影响

金美林，杨娜娜，邵佳凯，杨静雯，石广霞，闫超群，刘存志

1北京中医药大学针灸推拿学院，北京 100029 2首都医科大学附属北京中医院针灸科，北京 100010

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一种常见的临床症状综合征，其特点是具有餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹部烧灼感等消化不良症状，但无明显的胃肠道黏膜组织损伤或结构异常，无器质性病变或精神疾病。根据2016年最新版罗马Ⅳ的FD诊断标准，可将FD分为餐后不适综合征(post-prandial distress syndrome，PDS)和上腹痛综合征(epigastric pain syndrome，EPS)两种亚型，两个亚型可重叠[1-2]。FD的病因和发病机制尚未完全阐明，随着研究的不断深入，发现幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染是导致FD的重要原因[3]。自主神经功能紊乱也是FD的病因之一，心率变异性(heart rate variability，HRV)作为一种反应自主神经系统活性及其调节功能的无创性量化指标，近年来广泛应用于疾病的预防、治疗和预后判断[4-7]。此外，降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)作为脑和肠道之间中枢神经系统调节的神经肽之一，参与了调节胃肠敏感性、胃动力和免疫炎症反应等，并可调节与影响精神心理状态[8-9]。本研究比较了H.pylori感染阳性与阴性FD患者的临床症状、HRV和CGRP水平的特点，初步探讨了H.pylori感染对FD患者消化不良症状、自主神经功能及CGRP的影响。

对象和方法

对象2017年10月至2018年10月就诊于北京中医医院针灸门诊的FD患者，入选患者均符合罗马Ⅳ标准。诊断标准：PDS的诊断必须存在餐后饱胀不适和/或早饱感的症状，发作至少3 d/周。筛查前症状出现至少6个月，且近3个月符合上述诊断标准为主[10]，常规检查诊断(包括近1年胃镜检查)中无可以解释上述症状的器质性、系统性或代谢性疾病的证据。纳入标准：(1)符合上述FD的诊断标准；(2)年龄18～65岁，男女不限；(3)筛查过程中，患者进行胃镜检查，或提供1年内的检查结果，其结果无异常或仅为慢性浅表性胃炎或无能解释患者消化不良症状的器质性病变。排除标准：(1)可能引起消化不良症状的慢性疾病，如糖尿病、慢性肝病、寄生虫感染、慢性胰腺疾病、慢性肾功能衰竭、甲状腺功能异常、胃轻瘫等疾病；(2)在精神专科明确诊断为癫痫，焦虑抑郁症等严重的急性或慢性器质性或精神神经类疾病；(3)有腹部手术史(剖腹产和阑尾炎手术不算在内)；(4)因有语言及智力障碍无法回答和填写问卷；(5)筛查前至少30 d内接受过针刺或其他治疗；(6)筛查前2周服用过可能影响胃肠道功能的药物，如胃肠道促动力药物、抑酸剂、非甾体类抗炎药物、抗抑郁焦虑药物等；(7)怀疑或确有酒精、药物滥用病史；(8)可影响HRV的疾病如，高血压、冠心病、糖尿病、甲状腺功能异常、支气管哮喘、更年期综合征等。本研究经北京中医医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

H.pylori检测采用碳13呼气试验法，具体为：患者在接受检测前禁食水6 h以上，服用13-尿素胶囊前采用专用呼气袋收集患者零时呼气，随后口服胶囊并立即开始计时。嘱患者静坐30 min后再次收集患者呼气。将两次集气袋放于红外光谱分析仪上13C放射性检测3 min，结果判定：13C-UBT≥4δ CO2时，可诊断为H.pylori阳性。根据检测结果，将FD患者分入H.pylori阳性组和H.pylori阴性组。

HRV检测采用AR12型心电图记录仪(Hunt-leigh Health.，Cardiff，UK，Leupamed GmbH，Graz，Austria)，检查前夜开始禁食(8 h以上)，睡眠时间为7 h以上，检查前1 d禁止喝咖啡、酒精等影响结果的食物。所有患者检查时间在上午8∶00～11∶00，到医院至少坐位休息10 min以上。检测时，患者取仰卧位，记录30 min的心电信号，在此期间保持安静和清醒状态，检查前手机调静音，禁止接打手机。数据分析使用Huntleigh Healthcare软件。HRV数据的频域分析指标为极低频率(power in very low frequency，VLF)、低频功率(power in low frequency，LF)、高频功率(power in high frequency，HF)、低频高频比值(LF/HF ratio，LF/HF)和总功率(total power，TP)等。

CGRP检测抽取患者晨起空腹静脉血3 ml，3000 r/min(r=13.5 cm)离心20 min后分离血浆，置于-80℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附测定法检测血浆中CGRP水平，具体参照试剂盒说明书(EK-015-02，美国，Phoenix Pharmaceuticals公司)。

问卷调查采用问卷调查方式获得消化不良症状指数(Symptom Index of Dyspepsia，SID)、尼平消化不良指数(Nepean Dyspepsia Index，NDI)和医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)评分。患者入组后由经过培训的医务人员对患者进行信息采集和录入。

SID：包括餐后饱胀、早饱感、上腹胀、上腹痛、上腹烧灼感、恶心、呕吐和嗳气等8个症状，每个症状0～3分。0分为没有症状；1分为症状轻微，需要注意才能感觉症状存在；2分为症状程度中等，可感觉症状存在，但能忍受，不影响日常活动；3分为症状严重，难以忍受，影响日常活动。

NDI：是评价患者生活质量指数的评分[11]，共有25个项目，包括干扰(日常生活、工作、学习、精力和整体健康状态)、控制(情绪状态)、食物饮料(饮食的改变)、睡眠打扰(睡眠质量)等4部分领域的内容，每个项目0～4分，共5级评分，得分越高表明患者症状对生活质量影响越严重。

HADS：包括焦虑(Hospital Anxiety Scale，HAS)和抑郁(Hospital Depression Scale，HDS)2个亚量表[12]，共14项组成，其中7个单数项目评定HAS，7个双数项目评定HDS。量表采用4级评分(0～3分)。

统计学处理采用SPSS 20.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以百分数表示，组间比较采用卡方检验；P<0.05(双侧检验)为差异有统计学意义。

结 果

一般情况本研究共纳入31例患者，以PDS型为主，其中，H.pylori阳性患者15例，H.pylori阴性患者16例，两组患者在年龄(t=-0.160，P=0.874)、性别(χ2=1.697，P=0.252)、病程(t=-1.499，P=0.145)和体质量指数(t=1.033，P=0.310)方面差异无统计学意义(表1)。

两组SID的比较两组患者在SID评分(Z=-0.858，P=0.858)及餐后饱胀(Z=-0.911，P=0.362)、早饱感(Z=0.000，P=1.000)、上腹胀(Z=0.975，P=0.330)、上腹痛(Z=-0.127，P=0.899)、上腹烧灼感(Z=-0.433，P=0.665)、恶心(Z=-0.108，P=0.914)、呕吐(Z=-0.086，P=0.931)和嗳气(Z=-0.641，P=0.522)症状指标评分方面差异均无统计学意义(表2、3)。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

H.pylori：幽门螺杆菌；BMI：体质量质数
H.pylori：Helicobacterpylori；BMI：body mass index

两组NDI的比较两组患者的NDI评分差异无统计学意义(Z=-1.464，P=0.143)(表2)。

两组HADS的比较H.pylori+组患者的HAS评分明显高于H.pylori-组患者(Z=-2.470，P=0.014)，两组的HDS评分差异无统计学意义(Z=0.699，P=0.485)(表2)。

两组CGRP和HRV的比较H.pylori+组的CGRP水平为(0.999±0.274)ng/ml，明显高于H.pylori-组的(0.812±0.172)ng/ml(t=2.238，P=0.033)。两组患者的HRV在VLF(t=-1.210，P=0.236)、LF(t=0.419，P=0.678)、HF(t=0.612，P=0.546)、LF/HF(t=-0.882，P=0.399)和TP(t=-0.963，P=0.344)方面差异均无统计学意义(表4)。

讨 论

FD的病理机制复杂，可能与胃动力异常、内脏高敏感性、胃酸分泌异常、社会心理因素、H.pylori感染等多种因素有关[4，13]。国外研究表明，FD患者的H.pylori吹气试验常为阳性[13]，H.pylori感染者高达0.65[8]。在中国的FD患者中H.pylori感染者占39%～87%[14]。临床研究表明，H.pylori感染是导致FD的一个重要原因[15-16]。本研究发现，H.pylori感染阳性和阴性FD患者在消化不良临床症状和生活质量方面不存在显著性差异，表明FD患者的临床表现与有无H.pylori感染无关，这与目前文献报道相一致[17]。但与之相反，一项研究采用健康调查简表(the MOS 36 item short from health survey，SF-36)评估H.pylori感染后患者的生活质量，发现患者在躯体疼痛、总体健康状况、活力、情感职能和精神健康5个维度方面的生活质量明显下降[18]，该研究提示H.pylori感染会同时对患者的生理和心理健康产生严重影响。这种H.pylori感染对FD患者临床症状和生活质量的不同影响可能与H.pylori严重程度有关[19]。有研究证实，H.pylori感染率和严重程度随着年龄的增大而加重，两者呈正相关。而本次研究纳入的H.pylori阳性患者较年轻，平均年龄在27岁，低于H.pylori阴性患者组患者的年龄，因此，本研究FD患者年龄小、H.pylori感染较轻可能是导致两组患者在消化不良临床症状和生活质量方面不存在显著性差异的原因。

表2 两组患者SID、NDI和HADS评分的比较 [M(Q1，Q3)]Table 2 Comparisons of SID，NID，and HADS scores between two groups [M(Q1，Q3)]

SID：消化不良症状指数；NDI：尼平消化不良指数；HAS：焦虑；HDS：抑郁
SID：Symptom Index of Dyspepsia；NDI：Nepean Dyspepsia Index；HAS：Hospital Anxiety Scale；HDS：Hospital Depression Scale

表3 两组SID的8个症状评分比较[M(Q1，Q3)]Table 3 Comparison of eight SID symptom scores between two groups [M(Q1，Q3)]

表4 两组心率变异性结果的比较Table 4 Comparison of the mean value of heart rate variability between two

VLF：极低频率；LF：低频功率；HF：高频功率；TP：总功率
VLF：power in very low frequency；LF：power in low frequency；HF：power in high frequency；TP：total power

精神心理异常在FD的发病中具有重要作用。在消化科门诊中，FD患者普遍伴有精神心理异常，其中以焦虑、抑郁情绪最多见[20]。而以焦虑、抑郁为主的诸多情绪障碍，同样也会干扰到中枢神经系统对胃肠道功能的正常调控。研究表明，精神心理障碍会影响FD患者的胃敏感性和胃运动功能[21]。本研究结果显示，在H.pylori阳性的FD患者中，HAS评分较高，说明存在H.pylori感染的FD患者存在更高的焦虑情绪[22]。本研究这一结果也初步肯定了生物-心理-社会医学模式观点，证实FD患者存在心理的异常，尤其是在H.pylori感染的患者中。

FD患者常可见自主神经功能的紊乱。有研究表明，与健康受试者相比，FD患者的交感神经活性增加，副交感神经活性减弱，存在自主神经系统平衡失调的现象[23]。本研究采用HRV评估自主神经平衡，其中VLF和LF是评估交感神经功能的敏感性指标，当交感神经张力增加时其值会降低；HF评价迷走神经活动的功能状态，并用LF/HF反映交感/迷走神经的平衡性，其比值越大，交感神经紧张性越高。本研究结果显示，H.pylori阳性和阴性的FD患者在VLF、LF、HF、LF/HF等方面未发现显著性差异，说明H.pylori感染与否对FD患者自主神经活动的影响不大。由于本研究并未纳入健康受试者，尚不能明确FD患者HRV数据是否存在异常，结果还有待进一步深入探讨。

目前认为H.pylori感染所导致的胃黏膜炎症可导致胃肠感觉和运动异常[24]。有研究报道，H.pylori阳性FD患者胃黏膜中包括CGRP、P物质在内的感觉神经肽水平显著升高，患者胃容量扩张的感觉阈值明显低于正常对照[25]，提示CGRP和FD的发病机制有关。CGRP广泛分布于中枢、外周及内脏神经系统中，是参与内脏敏感性变化过程的重要物质基础[26]。研究发现，H.pylori阳性FD患者胃黏膜中CGRP水平明显升高，并伴有胃容受性和痛阈值的降低[27]；在FD患者中，胃黏膜CGRP增加与胃肠道敏感性增高显著相关[28]；伴有焦虑抑郁的FD患者血中CGRP水平明显高于健康人，且CGRP水平与症状、焦虑抑郁评分之间呈正相关[29]。本研究结果得出H.pylori阳性的FD患者血浆中CGRP水平明显高于H.pylori阴性FD患者，提示在H.pylori阳性的FD患者中，CGRP水平升高伴有更为严重的焦虑情绪。

本研究存在以下不足：(1)样本量较少，可能两组间HRV未见明显差异是由于统计效能不够；(2)未纳入正常受试者，不能明确是否不论H.pylori感染与否，FD患者均存在HRV的异常；(3)为横断面的观察研究，无法回答CGRP与焦虑抑郁之间因果关系。今后尚需进一步研究。综上，本研究初步发现H.pylori感染的FD患者较未感染者存在较高的抑郁、焦虑情绪和脑肠肽水平，对生活质量的影响严重，但是HRV的改变不大。