2019年广西疫苗临床试验现场检查中存在问题的回顾性分析

雷 宇 林 丹

(1 广西医科大学附属肿瘤医院药物临床试验机构，南宁市 530021，电子邮箱：1147112852@qq.com；2 广西壮族自治区药品监督管理局审评查验中心，南宁市 530021)

药物临床试验是药品研发的关键环节，是药品审评审批的重要依据。疫苗作为特殊的药品，上市前需进行大样本的临床试验，这是疫苗研发的必经过程，也是投入最大、风险最高的决定性阶段。2015年7月，原国家食品药品监督管理总局启动了药物临床试验数据核查行动，以确保临床试验符合《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice，GCP)和试验方案的要求，确保受试者的安全和权益[1]。2015年11月，为了规范数据现场核查工作，原国家食品药品监督管理总局制定了《药物临床试验数据现场核查要点》(简称“核查要点”)[2]。实施4年来，广西壮族自治区药监管理部门依据“核查要点”加强了疫苗临床试验的现场检查，但仍存在不少问题，如数据溯源、组织实施、疫苗管理等[3]。因此，本文回顾性分析2019年广西疫苗临床试验现场检查中发现的问题，结合疫苗药物临床试验监督检查的新形势，旨在为提高疫苗临床试验质量提供意见和建议。

1 数据来源与处理

收集2019年度广西壮族自治区药监管理部门对疫苗临床试验现场监督检查发现不合格问题的监督检查报告，根据“核查要点”[2]的要求，对不合格项目进行分类。采用Excel 2010软件对所有数据进行统计。

2 结 果

根据“核查要点”的要求，共发现7个大项13个小项共78个不合格项目。其中，涉及“受试者的筛选/入组相关数据链的完整性问题”的项目最多，占26.92%(21/78)；其次是涉及“临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源问题”与“违背方案及严重不良事件等关键数据问题”的项目，各占19.23%(15/78)；涉及“知情同意书签署与试验过程的真实完整性问题” 的项目占比最少，为3.85%(3/78)。见表1。

表1 疫苗临床试验现场检查不合格问题分类统计结果

3 讨论与分析

3.1 临床试验条件和合规性问题 疫苗药物临床试验通常样本量较大，如何保护受试者的安全与权益就成了临床试验机构及医学伦理委员会义不容辞的责任。检查发现，在临床试验条件和合规性问题方面，存在伦理审查批件及记录的原始性及完整性、临床试验合同经费与试验开支不一致或不可溯源等问题。考虑伦理工作制度及流程不完善、规范性及专业化不足等原因，导致医学伦理委员会职能不够完善，今后应完善伦理审查的制度及标准操作流程，并加强执行力度，规范伦理审查文件的记录、保存。此外，还存在受试者补偿补贴未充分告知的问题，如知情同意书中关于受试者营养/交通费补助的内容存在模糊、不明确的情况。知情同意书是保护受试者利益的重要文书，伦理委员会应加强对知情同意书内容的重点审核，特别对受试者参加研究的合理补偿、受到损害时的治疗和合理合法赔偿内容进行审查。

3.2 受试者的筛选/入组相关数据链的完整性问题 疫苗临床试验因其自身特性及受试人群特殊性，收集病史及检查等原始资料较困难，大多采用询问受试者及家属的方式获取资料，原始数据的可溯源性、真实性不足。本次检查发现这类问题在疫苗临床试验中普遍存在，如何保证关键数据链的完整性、可溯源性是疫苗临床试验方案设计时需要思考的部分。此外，检查发现鉴认代码表或筛选表等填写的受试者身份信息有错漏，如姓名、联系地址等的错填漏填。疫苗临床试验人群以儿童及婴幼儿为主，受试者或监护人身份信息鉴别非常重要，但收集、核对、记录的难度相对较大，因此，立项审查时应注重对鉴认代码表、筛选/入选表等设计的身份鉴别内容是否满足相关要求进行审查[3]，且研究者录入信息时必须认真核对原始资料。由于疫苗试验现场多为县级疾控中心，专业技术人员能力及经济条件有限，会出现试验人员无资质及部分人员未经授权即参与试验等问题，如授权无专业资质的技师采血、试验人员未经过GCP培训及获得证书等，这违反了国家医疗法规，也增大了临床试验的风险。疫苗临床试验人员应具备一定资质、培训和研究工作经历和GCP培训，且试验人员数量应充足，授权分工明确，职责清晰[4]。

3.3 知情同意书设计及签署的问题 知情同意是临床试验最基本的伦理要求，知情同意书的签署一直是药监部门现场检查的重要内容[3]。但在此次检查中发现，某些疫苗临床试验的知情同意书无研究者电话号码、签署日期、无伦理联系人及电话等内容，原因多为设计知情同意书时疏漏或研究者漏签署造成。因此，研究团队应注重知情同意书的设计，就签署时易发问题的关键点对研究者重点宣教。另外，儿童受试者委托监护人代签字但委托文书不全的问题也较为多见。以儿童为受试者的疫苗临床试验只有直接监护人签名才有效，但在经济不发达地区，直接监护人外出务工，委托看护人代签的情况屡有出现。因此，直接监护人如有要事不能在场，必须完善委托手续，可要求受托监护人出具直接监护人的授权委托书，并请受托监护人在签署前通过电话向监护人说明情况，有条件最好同步录音或拍照片作为证明材料，获得直接监护人的同意后方可进行试验[5]。

3.4 疫苗试验过程记录及临床检查检验等数据的溯源问题 临床试验最关键的部分是记录过程以及试验产生的各种检验检查数据，为保证试验和药物有效性的评价质量，必须确保试验数据以及过程记录的真实性，这也是数据核查的重点[6]。此次检查发现，疫苗试验过程记录及数据溯源存在问题最多，如尿妊娠试验无可溯源资料；原始记录一致性问题；接种卡与原始记录表记录的接种部位不一致；原始记录表漏记合并用药等。上述问题可通过加强对研究者的培训，增强数据溯源意识，提高质控的质量及数量，可设置源数据鉴认表，保持各记录一致，规范受试者日记卡的填写等加以完善。此外，还存在临床异常值的漏判及不良事件记录的错漏问题，如血常规出现白细胞升高，但研究者未判定其临床意义。导致这种问题的原因包括不良事件的判定及记录培训不到位，判断尺度、标准和方法认识不统一，研究者收集不良事件的方式不够全面等，加强研究者对不良事件管理的全面认知水平是关键。

3.5 病例报告表与违背方案及严重不良事件等关键数据问题 此次检查发现，疫苗临床试验中关于严重不良事件的核实、判定、报告的错漏问题较多。临床试验的安全性信息主要由研究者负责收集、判断、记录、随访和报告[7]，但由于疫苗试验实施机构人员的专业结构、急救措施及抢救能力较药物临床试验机构有较大的差距[4]，出现安全性事件时，无论试验实施机构还是基层接诊医疗单位的诊疗、记录的规范性不足，这些都增加了安全性信息采集和确认的难度。其次，疫苗接种后的观察以自身观察和集中随访为主，受试者对临床试验的认知程度也影响安全性信息的采集，如认为出现的严重不良事件与疫苗试验不相关，未及时报告研究者。研究者对安全性报告重视不够，不熟悉安全性事件的判定标准、收集方式不全面等，这些都会造成严重不良事件收集、判定的错漏。日记卡是疫苗临床试验原始文件的重要部分，但本次检查仍发现存在一定比例的合并用药及记录的规范性问题，如原始记录表合并用药记录与受试者日记卡不一致等，这可能导致试验疫苗的疗效及安全性结果分析时出现偏差。因此，加强对受试者的宣教，强化研究者对方案及GCP的培训，深化研究者对安全性报告的认识，使试验疫苗的安全性数据的采集更全面、可靠；同时，应加强与其他医疗机构的协同合作，完善各方有关安全性的原始记录，确保安全性事件的采集、报告及时，内容准确。

3.6 试验疫苗管理与过程记录问题 疫苗对温度相当敏感，从疫苗制造到疫苗使用现场的每一个环节，都可能因温度过高而导致疫苗失效。因此，除试验药物的一般要求外，试验疫苗从生产、存储、运输、分发到使用的整个过程都应有妥善的冷藏设备及记录，保证疫苗的合理效价不受影响[4]。此次检查发现，试验疫苗接收、保存、发放、使用和回收的管理表格设计不合理，记录不完整。为保证各环节记录完整规范，必须完善试验疫苗管理标准操作流程，特别是涉及疫苗管理各环节记录模板的设计，同时还应加强研究人员试验疫苗管理和记录填写的培训；此外，应配备温度监控系统，超温报警时可及时隔离、评估及处置，以保证疫苗冷链运输、存储的记录完整。

3.7 生物样本采集、保存、运送与交接记录问题 此次检查发现，生物样本采集、预处理、保存、转运过程的原始记录不完整，记录不规范，如设计的生物样本离心处理表格不合理、没有记录样本编号、没有离心时间等。因此，应完善生物样本管理系列表格的设计，加强对研究护士、技师的培训，严格按照实验室手册要求操作，完善各环节的记录，比如采集、离心时间，放置冰箱和取出标本时间等，并签名和日期确认，以保证样本存放的冷链条件合规、记录完整。

4 措 施

方案是研究者执行的依据，只有不断完善疫苗试验方案的设计，才会获得完整的原始数据。结合本次检查结果，笔者认为可采取以下措施提高疫苗临床试验的数据质量和管理质量：(1)实施机构应完善专业技术人员配备，加强GCP培训和项目培训，提高研究人员记录数据的完整性、规范性；(2)促进伦理委员会的建设，保护受试者权益；(3)强化临床试验质量控制，增加质控的数量和质量；试验进行中的质控需尽早介入，质控时点先密后疏，尽早发现试验中存在的问题，及时促进整改；(4)加强与其他医疗机构的协同合作，各专业优势互补，确保出现安全性事件时可以得到有效的诊治和及时的记录，保证疫苗试验的安全性；(5)加强对受试者的指导和教育，提高其依从性，并养成正确填写日记卡等受试者文书的习惯，有疑问应及时与研究者沟通，以保证试验质量。

5 小 结

综上所述，我区在疫苗临床试验的组织及实施方面已积累了较丰富的经验，但国家对疫苗试验的核查标准也在不断提高，因此，此次现场监督检查仍可发现疫苗临床试验记录、数据溯源、安全性信息收集等问题。为适应新形式下的监管要求，加快疫苗研发与国际的接轨，各方仍需共同努力，提高我区疫苗临床试验的技术水平，加强疫苗临床试验管理，为安全、有效疫苗的上市保驾护航。