GM-CSF-R2方案联合克拉屈滨、米托蒽醌治疗9例复发难治性和老年套细胞淋巴瘤患者的疗效分析

陈萍萍，吴敏，易克，宋谨，胡英伟，沈琳，徐瑜，谢彦晖

复旦大学附属华东医院血液科，上海200040

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是B 细胞淋巴瘤的一种，起源于淋巴结套区，细胞遗传学t（11；14）（q13；q32）异常，导致Cyclin D1 核内高表达为其特征。该病发病率不高，占非霍奇金淋巴瘤的6%～8%[1]。一些患者由于疾病累及区域局限或惰性病程，可选择单独放疗或观察等待，但大部分MCL 患者疾病呈侵袭性，需要化疗。目前一线治疗方案为以大剂量阿糖胞苷为主的联合化疗，并行造血干细胞移植[2-4]。尽管选择强烈的治疗方案，MCL 仍不可治愈，缓解期短，对二线或后续治疗反应差，导致存活率低于其他淋巴瘤亚型[5-6]，因此迫切需要寻找新的安全有效的治疗方案。针对复旦大学附属华东医院就诊患者多为老年人群，本研究设计了化疗联合免疫治疗，或单独使用免疫治疗的方案，自2016年以来，共治疗复发难治性MCL 3 例，老年MCL 6 例，均取得良好疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年5月1日—2018年12月31日复旦大学附属华东医院血液科收治的全部MCL患者，共9 例。诊断标准符合文献[7]：典型的组织形态学特征、B 细胞免疫组化、Cyclin D1 核内阳性和（或）t（11；14）（q13；q34）异常。

1.2 临床资料收集 患者性别、发病时年龄及临床信息，包括结外累及部位、Ann Arbor 分期、Ki-67%、美国东部肿瘤协作组（ECOG) 评分、伴随疾病、治疗经过、疗效评估、不良反应等。同时记录患者治疗期间各种血液生化指标情况及变化，主要包括白细胞、血红蛋白、血小板计数、乳酸脱氢酶（LDH）、肝肾功能等。

1.3 治疗方案 ⑴克拉屈滨6 mg/m2/d d-2～d0，米托蒽醌8 mg/m2/d d0，联合GM-CSF+R2 方案：GM-CSF 150g d1～8，美罗华375 mg/m2d6，来那度胺10 mg d6～15，地塞米松20 mg d6，d12 q21～28 ；⑵GMCSF+R2 方案，每1～3月1 次。

1.4 疗效 标准根据2014 Lugano 标准[8]进行近期疗效评估，可分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）。根据患者体格检查、B 超、CT、PET-CT 等影像学检查及骨髓穿刺结果，每化疗2～3 周期进行客观评价1 次。

1.5 随访 通过门诊或电话的方式，随访患者的生存状况及不良事件。随访期自确诊之日起截止至2018年12月31日。总生存时间(OS) 从确诊日期开始计算到任何原因引起的死亡、失访或随访结束。

2 结果

2.1 临床特征 9 例MCL 患者临床特征见表1。

表1 9 例MCL 患者临床特征

2.2 治疗结果 3 例复发难治患者中，2 例为自体造血干细胞移植术后复发，其中肿瘤负荷较高的患者接受5 次克拉屈滨+米托蒽醌+GM-CSF-R2 方案，另1 例肿瘤负荷较低，单独使用GM-CSF-R2 方案5 次，之后停止治疗，截止至随访终止日期，仍为CR 状态。6 例老年MCL 患者均为初发，3 例CR，3 例PR，PR患者接受治疗次数均≤4，截止至随访终止日期仍在治疗评估中。无论是复发难治还是老年MCL 患者，接受本方案治疗5～6 疗程后，一旦CR，即使停止治疗，仍可长时间维持缓解状态，缓解持续时间最长1例已达27 个月。见表2。

2.3 不良反应 不良反应根据不良反应常见术语标准(CTCAE) 4.0.3 版进行评价，本方案不良反应轻，无治疗相关感染、死亡。主要不良反应为骨髓抑制和发热。见表3。骨髓抑制主要为白细胞减少，大部分为2～3 级，仅1 例患者出现4 级白细胞减少，经GMCSF 注射后白细胞可恢复正常。贫血和血小板减少总发生率均小于50%，无需输血、止血等支持治疗，不影响患者生活质量。7 例发热均为皮下注射粒巨噬细胞集落刺激因子后的药物反应，无感染性发热，体温38℃左右，多数可自行退热，若超过39℃应用退热药物后体温降至正常。2 例患者出现轻度肝功能异常，保肝治疗后好转。无胃肠道反应、肾功能异常、心脏毒性等常见化疗不良反应发生。

3 讨论

随着对MCL 生物学行为的理解深入，MCL 的治疗发生迅速变化[9-12]。一线治疗的国际指南正变得越来越系统化，剂量强化的化疗方案后紧接着自体干细胞移植(ASCT)，是目前年轻健康患者的标准治疗方案，也取得较好治疗效果[13]，但对于老年MCL、复发/难治（relapsed/refractory，RR）MCL 目前无统一标准方案[14]。MCL 的中位发病年龄70 岁[9]，意味着传统的治疗方案不适合多数MCL 患者。真实世界研究发现[9]，MCL 的总体中位生存2.4年，生存率随着年龄的增长而下降，体能状态（performancestatus）2～4 分的患者，中位存活0.4年。有不良临床或生物学预后的患者治疗效果更差，套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评分为高危，中位生存1.4年；Ki67＞30%，中位生存1.1年。如何克服不良预后成为临床医师面临的紧迫问题。

克拉屈滨作为一种合成的嘌呤类似物，从20 开始在广泛应用于复发难治惰性B 细胞淋巴瘤的治疗，取得较满意的疗效。MCL 虽然是侵袭性B 细胞淋巴瘤，兼具惰性淋巴瘤的特点，对常规化疗不敏感，因此方案设计时选用克拉屈滨作为化疗药物之一。米托蒽醌为细胞周期非特异性药物，对增殖和非增殖期细胞均有杀伤作用。化疗药物除了可以直接杀伤肿瘤细胞，也具有增强抗肿瘤免疫反应的作用，包括提高肿瘤细胞的免疫原性和清除体内免疫抑制细胞[15]，为接下来的免疫治疗打下基础。美罗华在MCL 诱导和维持治疗中的地位有目共睹。来那度胺是第二代免疫调节剂，对肿瘤细胞和肿瘤微环境均有调节作用[16]，通过与不同细胞内效应cereblon 的相互作用，刺激T 细胞、NK 细胞扩增，抑制肿瘤相关血管和淋巴管生成，并通过抑制CDK 和下调cyclinD1 诱导淋巴细胞凋亡[17-19]。当在体外与美罗华联合时，放大了抗体依赖的NK 细胞介导的杀伤（ADCC）[20]，克服淋巴瘤患者的美罗华耐药[21]。来那度胺对复发MCL 无论是单药[22-23]（ORR 28%～40%，CR 5%～8%，中位DOR 16 个月）还是联合美罗华[24]（ORR 57%，CR 36%，中位DOR 18.9 个月）都表现出较好的临床效果。以来那度胺联合美罗华（R2）作为MCL 的初始治疗[25]，ORR 92%，CR 64%，5年PFS 64%，OS 77%。这一结果优于来那度胺单药，或联合美罗华用于复发难治MCL 的报道。提示将R2 早期应用似乎能取得更好的疗效，传统化疗地位受到挑战，R2 取代一线化疗作为MCL 强化和维持治疗成为可能。Ruan J 等[25]报道的R2 方案用法为来那度胺20 mg/d×21d+利妥昔单抗375 mg/m2/d，d1，8，15，22，诱导阶段28 d 1 个疗程，共12疗程，维持阶段56 d 1 个疗程，共36 个疗程。这种超豪华的治疗方案不适合目前我国国情。为了增强R2效果，同时尽量减少昂贵药品用量，本研究使用了GM-CSF，后者是一种免疫调节蛋白，可促进细胞增殖、分化，增强T 细胞、单核细胞和树突细胞的抗肿瘤活性。体外实验[26]发现GM-CSF 可增加肿瘤细胞表面CD20 的表达，与RCHOP 联用时[27]，使弥漫大B 和MCL 患者的7年PFS 率达到49%，中位PFS 达51 个月。因此，GM-CSF 是性价比较高的免疫助燃剂。基于以上理论基础，设计出本方案。

表2 9 例MCL 患者的治疗与转归

表3 GM-CSF-R2 方案治疗MCL 的不良反应（例）

对肿瘤负荷重，体能状况良好的患者，本研究使用传统化疗药物（克拉屈滨+米托蒽醌），在联合R2（每疗程使用利妥昔单抗375 mg/m2/d 1 次，来那度胺10 mg qd×10 d）之前，皮下注射GM-CSF，除了增加抗肿瘤作用，也可以升高白细胞，避免出现重度骨髓抑制，减少感染发生率。临床实践发现，即使联合化疗，多数患者也（8/9）未出现严重白细胞减少，无治疗相关感染发生。疗效方面，患者接受GM-CSF-R2方案化疗3～6 次，5 例患者已结束治疗，停药时间4～17 个月，均为持续缓解状态，截止至随访终止，无1 例出现疾病进展。

本组病例结果初步显示，克拉屈滨、米托蒽醌联合GM-CSF-R2 方案治疗老年、复发难治MCL 是一种经济，不良反应小，安全性好，不受年龄、体能状况、合并症的限制，缓解率高，缓解持续时间长的治疗方案。但此次报道病例数较少，随访时间较短，需要行前瞻性、单臂、多中心试验进一步验证。